Перейти к содержимому

Цилиарная дискинезия: Первичная цилиарная дискинезия: современные подходы к диагностике и терапии | Богорад

Содержание

Первичная цилиарная дискинезия у детей | Баранов

1. Eber E, Midulla F, editors. Paediatric respiratory medicine. ERS Handbook. 1st ed. European Respiratory Society; 2013. 719 p.

2. Lucas JS, Walker WT, Kuehni CE, Lazor R. Primary ciliary dyskinesia. Chapter 12. In: Cordier J-F, editor. Orphan lung diseases. European Respiratory Society Monographs. Vol. 54. 2011. pp. 201–217.

3. Shapiro AJ, Zariwala MA, Ferkol T, et al. Diagnosis, monitoring, and treatment of primary ciliary dyskinesia: PCD foundation consensus recommendations based on state of the art review. Pediatr Pulmonol. 2016;51(2):115–132. doi: 10.1002/ppul.23304.

4. Mirra V, Werner C, Santamaria F. Primary ciliary dyskinesia: an update on clinical aspects, genetics, diagnosis, and future treatment strategies.

Front Pediatr. 2017;5:135. doi: 10.3389/fped.2017.00135.

5. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Вишнёва Е.А., Селимзянова Л.Р., Симонова О.И., Середа Е.В., Розинова Н.Н., Цыгина Е.Н., Катосова Л.К., Лазарева А.В., Горинова Ю.В., Кустова О.В. Современные подходы к диагностике и ведению детей с первичной цилиарной дискинезией. Педиатрическая фармакология. 2017;14(1):43–48. DOI:10.15690/pf.v14i1.1700 [Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Vishneva E.A., Selimzyanova L.R., Simonova O.I., Sereda E.V., Rozinova N.N., Tzygina E.N., Katosova L.K., Lazareva A.V., Gorinova Y.V., Kustova O.V. Modern Approaches to the Diagnosis and Management of Children With Primary Ciliary Dyskinesia. Pediatric pharmacology. 2017;14(1):43–48. DOI:10.15690/pf.v14i1.1700 (In Russ).]

6. Атлас редких болезней / Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Намазовой-Барановой. 2-е изд., испр. и доп. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 420 с. [Atlas redkikh boleznei. Ed by A.A. Baranov, L.S. Namazova-Baranova. 2nd ed. Moscow: Pediatr””; 2016. 420 p. (In Russ).]

7. Behan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(4):1103–1112. doi: 10.1183/13993003.01551-2015.

8. Shapiro AJ, Josephson M, Rosenfeld M, et al. Accuracy of nasal nitric oxide measurement as a diagnostic test for primary ciliary dyskinesia. A systematic review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(7):1184–1196. doi: 10.1513/AnnalsATS.201701-062SR.

9. Namazova-Baranova LS, Vishneva EA, Selimzianova LR, et al. P340 Exhaled nitric oxide level evaluation as an additory screening method for differential diagnosis asthma and other lung diseases in children. Arch Dis Childhood. 2017;102(Suppl 2):A164–165.

10. Lucas JS, Barbato A, Collins SA, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2017;49(1):1601090. doi: 10.1183/13993003.01090-2016.

11. Marshall CR, Scherer SW, Zariwala MA, et al. Whole-exome sequencing and targeted copy number analysis in primary ciliary dyskinesia. G3 (Bethesda). 2015;5(8):1775–1781. doi: 10.1534/g3.115.019851.

12. Davis SD, Ferkol TW, Rosenfeld M, et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(3):316–324. doi: 10.1164/rccm.201409-1672OC.

13. Strippoli MP, Frischer T, Barbato A, et al. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. Eur Respir J. 2012;39(6):1482–1491. doi: 10.1183/09031936.00073911.

14. Selimzyanova L, Sereda E. Age at diagnosis in children with primary ciliary dyskinesia (PCD) in Russian Federation (RF). Eur Respir J. 2011;38(Suppl 55):1183.

15. Werner C, Onnebrink JG, Omran H. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Cilia. 2015;4(1):2. doi: 10.1186/s13630-014-0011-8.

16. Alanin MC, Nielsen KG, von Buchwald C, et al. A longitudinal study of lung bacterial pathogens in patients with primary ciliary dyskinesia. Clin Microbiol Infect. 2015;21(12):e1091–1097. doi: 10.1016/j.cmi.2015.08.020.

17. Kellett F, Robert NM. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011;105(12):1831–1835. doi: 10.1016/j.rmed.2011.07.019.

18. Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, et al. The long term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respir Med. 2012;106(5):661–667. doi: 10.1016/j.rmed.2011.12.021.

19. Paff T, Daniels JM, Weersink EJ, et al. A randomised controlled trial on the effect of inhaled hypertonic saline on quality of life in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2017;49(2):1601770. doi: 10.1183/13993003.01770-2016.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ЦИЛИАРНОЙ ДИСКИНЕЗИИ (СИНДРОМА КАРТАГЕНЕРА) | Рыбакова

1. Павлова Т.Б., Шинкарева В.М. Первичная цилиарная дискинезия. Клиническое наблюдение. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016; 1: 75 -77. Pavlova T.B., Shinkareva V.М. Primary ciliary dyskinesia. Clinical observation. Bulletin VSSC of the RAMS. 2016; 1: 75 -77 [In Russian].

2. Розинова Н.Н. Первичная цилиарная дискинезия у детей. Вопросы современной педиатрии. 2003; 6: 28-32. Rozinova N.N. Primary ciliary dyskinesia in children. Questions of modern pediatrics. 2003; 6: 28-32 [In Russian].

3. Джаксалыкова К.К. Случай синдрома Картагенера у новорожденного ребенка. «Наука и здравоохранение». 2014; 5: 48-50 Dzhaksalakova K.K. Case of Kartagener’s syndrome in a newborn child. The peer-reviewed medical scientific and practical journal Science and Health Care. 2014; 5: 48-50 [In Russian].

4. Eliasson R. The immotile — cilia syndrome. New-Engl. J. Med. 1977; 297: 1-6.

5. Afzelius B. Kartagener’s syndrome does exit. Lancet. 1978; 28: 950 — 954.

6. Ernst Eber, Fabio Midulla (2013). Pediatric Respiratory Medicine ERS Handbook 1st. European Respiratory Society: 719.

7. Lucas J.S.A., Walker W.T., Kuehni C.E., Lazor R. Orphan Lung Diseases Edited by J-F. Cordier. Chapter 12. Primary ciliary dyskinesia. European Respiratory Society. 2011; 54: 201-217.

8. Strippoli M.P., Frischer T., Barbato A., Snijders D., Maurer E., Lucas J.S., Eber E., Karadag B., Pohunek P., Zivkovic Z., Escribano A., O’Callaghan C., Bush A., Kuehni C.E. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. 2012; 39: 1482-1491.

9. Клинические рекомендации «Первичная цилиарная дискинезия у детей». 2016; 7-8. Clinical recommendations «Primary ciliary dyskinesia in children». 2016; 7-8 [In Russian].

10. Лебеденко А.А., Козырева Т.Б., Шокарев А.В., Тараканова Т.Д., Касьян М.С., Носова Е.В., Козырева Н.О. Случай синдрома Картагенера у новорожденного ребенка. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 4: 58-61. Lebedenko A.A., Kozyreva T.B., Shokarev A.V., Tarakanova T.D., Kasyan M.S., Nosova E.V., Kozyreva N.O. Case of Kartagener’s syndrome in a newborn child. Journal of Fundamental Medicine and Biology. 2013; 4: 58-61 [In Russian].

Клинические рекомендации по диагностике первичной цилиарной дискинезии | редакционная

1.

Lucas J.S., Leigh M.W. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia: searching for a gold standard. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1418–1422. DOI: 10.1183/09031936.00175614.

2. Barbato A., Frischer T., Kuehni C.E. et al. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur. Respir. J. 2009; 34 (6): 1264–1276. DOI: 10.1183/09031936.00176608.

3. Kuehni C.E., Frischer T., Strippoli M.P. et al. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur. Respir. J. 2010; 36 (6): 1248–1258. DOI: 10.1183/09031936.00001010.

4. Strippoli M.P., Frischer T., Barbato A. et al. Management of primary ciliary dyskinesia in European children: recommendations and clinical practice. Eur. Respir.

J. 2012; 39 (6): 1482–1491. DOI: 10.1183/09031936.00073911.

5. Schünemann H.J., Oxman A.D., Brozek J. et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008; 336: 1106–1110. DOI: 10.1136/bmj.39500.677199.AE.

6. Guyatt G.H., Oxman A.D., Kunz R. et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64 (4): 395–400. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.012.

7. Behan L., Dunn Galvin A., Rubbo B. et al. Diagnosing primary ciliary dyskinesia; an international patient perspective. Eur. Respir. J. 2016; 48 (4): 1096–1107. DOI: 10.1183/13993003.02018-2015.

8. Balshem H., Helfand M. , Schünemann H.J. et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64 (4): 401–406. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2010.07.015.

9. Andrews J.C., Schünemann H.J., Oxman A.D. et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation: determinants of a recommendation’s direction and strength. J. Clin. Epidemiol. 2013; 66 (7): 726–735. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2013.02.003.

10. Behan L., Dimitrov B.D., Kuehni C.E. et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47 (4): 1103–1112. DOI: 10.1183/13993003.01551-2015.

11. Shapiro A.J., Chawla K.K., Baker B.R. et al. Nasal nitric oxide and clinical characteristics of patients with heterotaxy: comparison to primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: A1209. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2011.183.1_MeetingAbstracts.A1209.

12. Leigh M.W., Ferkol T.W., Davis S.D. et al. Clinical features and associated likelihood of primary ciliary dyskinesia in children and adolescents. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016; 13 (8): 1305–1313. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201511-748OC.

13. Noll E.M., Rieger C.H.L., Hamelmann E., Nüßlein T.G. Questionnaire to preselect patients with a high probability of primary ciliary dyskinesia. Klin. Padiatr. 2011; 223 (1): 22–26. DOI: 10.1055/s-0030-1263136.

14. Chin G.Y., Karas D.E., Kashgarian M. Correlation of presentation and pathologic condition in primary ciliary dyskinesia. Arch. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2002; 128 (11): 1292–1294. DOI:10.1001/archotol. 128.11.1292.

15. Beucher J., Chambellan A., Segalen J., Deneuville E. Primary ciliary dyskinesia: a retrospective review of clinical and paraclinical data. Rev. Mal. Respir. 2011; 28 (7): 856–863. DOI: 10.1016/j.rmr.2011.02.014.

16. Pifferi M., Bush A., Michelucci A. et al. Mannose-binding lectin 2 gene polymorphism and lung damage in primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Pulmonol. 2015; 50 (2): 179–186. DOI: 10.1002/ppul.23026.

17. Mullowney T., Manson D., Kim R. et al. Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress. Pediatrics. 2014; 134 (6): 1160–1166.

18. Goutaki M., Meier A.B., Halbeisen F.S. et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: a systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 2016; 48 (4): 1081–1095. DOI: 10.1183/13993003.00736-2016.

19. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M. et al. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2012; 40 (4): 1024–1032. DOI: 10.1183/09031936.00176111.

20. Collins S.A., Gove K., Walker W. et al. Nasal nitric oxide screening for primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1589–1599. DOI: 10.1183/09031936.00088614.

21. American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (8): 912–930. DOI: 10.1164/rccm.200406-710ST.

22. Beydon N., Chambellan A., Alberti C. et al. Technical and practical issues for tidal breathing measurements of nasal nitric oxide in children. Pediatr. Pulmonol. 2015; 50 (12): 1374–1382. DOI: 10.1002/ppul.23167.

23. Marthin J.K., Nielsen K.G. Hand-held tidal breathing nasal nitric oxide measurement – a promising targeted case-finding tool for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. PLoS One. 2013; 8 (2): e57262. DOI: 10.1371/journal.pone.0057262.

24. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as first-line test for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37 (3): 559–565. DOI: 10.1183/09031936.00032610.

25. Leigh M.W., Hazucha M.J. , Chawla K.K. et al. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10 (6): 574–581. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201305-110OC.

26. Jackson C.L., Behan L., Collins S.A. et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47 (3): 837–848. DOI: 10.1183/13993003.00749-2015.

27. Harris A., Bhullar E., Gove K. et al. Validation of a portable nitric oxide analyzer for screening in primary ciliary dyskinesias. BMC Pulm. Med. 2014; 14: 18. DOI: 10.1186/1471-2466-14-18.

28. Struben V.M., Wieringa M.H., Mantingh C.J. et al. Nasal NO: normal values in children age 6 through to 17 years. Eur. Respir. J. 2005; 26 (3): 453–457. DOI: 10.1183/09031936.05.00015205.

29. Adams P.S., Tian X., Zahid M. et al. Establishing normative nasal nitric oxide values in infants. Respir. Med. 2015; 109 (9): 1126–1130. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.07.010.

30. Olbrich H., Cremers C., Loges N.T. et al. Loss-of-function GAS8 mutations cause primary ciliary dyskinesia and disrupt the nexin-dynein regulatory complex. Am. J. Hum. Genet. 2015; 97 (4): 546–554. DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.08.012.

31. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Leigh M.W. et al. Mutations in RSPh2 cause primary ciliary dyskinesia with a unique clinical and ciliary phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 189 (6): 707–717. DOI: 10.1164/rccm.201311-2047OC.

32. Kott E., Legendre M., Copin B. et al. Loss-of-function mutations in RSPh2 cause primary ciliary dyskinesia with central-complex and radial-spoke defects. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93 (3): 561–570. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.013.

33. Afzelius B.A. A human syndrome caused by immotile cilia. Science. 1976; 193 (4250): 317–319. DOI: 10.1126/science.1084576.

34. Rayner C.F., Rutman A., Dewar A. et al. Ciliary disorientation alone as a cause of primary ciliary dyskinesia syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med.1996; 153 (3): 1123–1129. DOI: 10.1164/ajrccm.153.3.8630555.

35. Chapelin C., Coste A., Reinert P. et al. Incidence of primary ciliary dyskinesia in children with recurrent respiratory diseases. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1997; 106 (10, Pt 1): 854–858. DOI: 10.1177/000348949710601008.

36. Santamaria M.M., de Santi G., Grillo F. Ciliary motility at light microscopy: a screening technique for ciliary defects? Acta. Paediatr. 1999; 88 (8): 853–857.

37. Jorissen M., Willems T., Van der Schueren B. et al. Ultrastructural expression of primary ciliary dyskinesia after ciliogenesis in culture. Acta. Otorhinolaryngol. Belg. 2000; 54 (3): 343–356.

38. Toskala-Hannikainen E., Haataja J., Shirasaki H. et al. Culture of cells harvested with nasal brushing: a method for evaluating ciliary function. Rhinology. 2005; 43 (2): 121–124.

39. Pifferi M., Montemurro F., Cangiotti A.M. et al. Simplified cell culture method for the diagnosis of atypical primary ciliary dyskinesia. Thorax. 2009; 64 (12): 1077–1081. DOI: 10.1136/thx.2008.110940.

40. Hirst R.A., Jackson C.L., Coles J.L. et al. Culture of primary ciliary dyskinesia epithelial cells at air-liquid interface can alter ciliary phenotype but remains a robust and informative diagnostic aid. PLoS One. 2014; 9 (2): e89675. DOI: 10.1371/journal.pone.0089675.

41. Chilvers M.A., O’Callaghan C. Analysis of ciliary beat pattern and beat frequency using digital high speed imaging: comparison with the photomultiplier and photodiode methods. Thorax. 2000; 55 (4): 314–317. DOI: 10.1136/thorax.55.4.314.

42. Papon J.F., Bassinet L., Cariou-Patron G. et al. Quantitative analysis of ciliary beating in primary ciliary dyskinesia: a pilot study. Orphanet. J. Rare Dis. 2012; 7: 78. DOI: 10.1186/1750-1172-7-78.

43. Friedman N.R., Pachigolla R., Deskin R.W. et al. Optimal technique to diagnose primary ciliary dyskinesia. Laryngoscope. 2000; 110 (9): 1548–1551. DOI: 10.1097/00005537-200009000-00026.

44. Chilvers M.A., Rutman A., O’Callaghan C. Ciliary beat pattern is associated with specific ultrastructural defects in primary ciliary dyskinesia. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 112 (3): 518–524.

45. Raidt J., Wallmeier J., Hjeij R. et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2014; 44 (6): 1579–1588. DOI: 10.1183/09031936.00052014.

46. Pifferi M., Bush A., Montemurro F. et al. Rapid diagnosis of primary ciliary dyskinesia: cell culture and soft computing analysis. Eur. Respir. J. 2013; 41 (4): 960–965. DOI: 10.1183/09031936.00039412.

47. Jorissen M., Willems T., Van der Schueren B. Ciliary function analysis for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia: advantages of ciliogenesis in culture. Acta. Otolaryngol. 2000; 120 (2): 291–295.

48. Stannard W.A., Chilvers M.A., Rutman A.R. et al. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181 (4): 307–314. DOI: 10.1164/rccm.200903-0459OC.

49. Schwabe G.C., Hoffmann K., Loges N.T. et al. Primary ciliary dyskinesia associated with normal axoneme ultrastructure is caused by DNAh21 mutations. Hum. Mutat. 2008; 29 (2): 289–298. DOI: 10.1002/humu.20656.

50. Sturgess J.M., Turner J.A. Ultrastructural pathology of cilia in the immotile cilia syndrome. Perspect. Pediatr. Pathol. 1984; 8 (2): 133–161.

51. Rutland J., Dewar A., Cox T. et al. Nasal brushing for the study of ciliary ultrastructure. J. Clin. Pathol. 1982; 35 (3): 357–359. DOI: 10.1136/jcp.35.3.357.

52. Pifferi M., Caramella D., Cangiotti A.M. et al. Nasal nitric oxide in atypical primary ciliary dyskinesia. Chest. 2007; 131 (3): 870–873. DOI: 10.1378/chest.06-2472.

53. Hirst R.A., Rutman A., Williams G. et al. Ciliated air-liquid cultures as an aid to diagnostic testing of primary ciliary dyskinesia. Chest. 2010; 138 (6): 1441–1447. DOI: 10.1378/chest.10-0175.

54. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2010; 35 (5): 1057–1063. DOI: 10.1183/09031936.00046209.

55. Olm M.A., Kögler J.E., Macchione M. et al. Primary ciliary dyskinesia: evaluation using cilia beat frequency assessment via spectral analysis of digital microscopy images. J. Appl. Physiol. 2011; 111 (1): 295–302. DOI: 10.1152/japplphysiol.00629.2010.

56. Shoemark A., Dixon M., Corrin B. et al. Twenty-year review of quantitative transmission electron microscopy for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. J. Clin. Pathol. 2012; 65 (3): 267–271. DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200415.

57. Munkholm M., Nielsen K.G., Mortensen J. Clinical value of measurement of pulmonary radioaerosol mucociliary clearance in the work up of primary ciliary dyskinesia. EJNMMI Res. 2015; 5: 39. DOI: 10.1186/s13550-015-0118-y.

58. Olin J.T., Burns K., Carson J.L. et al. Diagnostic yield of nasal scrape biopsies in primary ciliary dyskinesia: a multicenter experience. Pediatr. Pulmonol. 2011; 46 (5): 483–488. DOI: 10.1002/ppul.21402.

59. Boon M., Smits A., Cuppens H. et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Orphanet. J. Rare Dis. 2014; 9: 11. DOI: 10.1186/1750-1172-9-11.

60. Escudier E., Couprie M., Duriez B. et al. Computer-assisted analysis helps detect inner dynein arm abnormalities. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166 (9): 1257–1262. DOI: 10.1164/rccm.2111070.

61. Funkhouser W.K., Niethammer M., Carson J.L. et al. A new tool improves diagnostic test performance for transmission em evaluation of axonemal dynein arms. Ultrastruct. Pathol. 2014; 38 (4): 248–255. DOI: 10.3109/01913123.2013.815081.

62. Smith C.M., Hirst R.A., Bankart M.J. et al. Cooling of cilia allows functional analysis of the beat pattern for diagnostic testing. Chest. 2011; 140 (1): 186–190. DOI: 10.1378/chest.10-1920.

63. Shoemark A., Hogg C. Electron tomography of respiratory cilia. Thorax. 2013; 68 (2): 190–191. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2012-202938.

64. Wallmeier J., Al-Mutairi D.A., Chen C.T. et al. Mutations in CCNO result in congenital mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat. Genet. 2014; 46 (6): 646–651. DOI: 10.1038/ng.2961.

65. Olbrich H., Häffner K., Kispert A. et al. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia and randomization of left-right asymmetry. Nat. Genet. 2002; 30 (2): 143–144. DOI: 10.1038/ng817.

66. Pennarun G., Escudier E., Chapelin C. et al. Loss-of-function mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 result in primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 1999; 65 (6): 1508–1519. DOI:10.1086/302683.

67. Loges N.T., Olbrich H., Fenske L. et al. DNAI2 mutations cause primary ciliary dyskinesia with defects in the outer dynein arm. Am. J. Hum. Genet. 2008; 83 (5): 547–558. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.10.001.

68. Duriez B., Duquesnoy P., Escudier E. et al. A common variant in combination with a nonsense mutation in a member of the thioredoxin family causes primary ciliary dyskinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104 (9): 3336–3341. DOI: 10.1073/pnas.0611405104.

69. Mazor M., Alkrinawi S., Chalifa-Caspi V. et al. Primary ciliary dyskinesia caused by homozygous mutation in DNAL1, encoding dynein light chain 1. Am. J. Hum. Genet. 2011; 88 (5): 599–607. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.03.018.

70. Hjeij R., Onoufriadis A., Watson C.M. et al. CCDC151 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disruption of the outer dynein arm docking complex formation. Am. J. Hum. Genet. 2014; 95 (3): 257–274. DOI: 10.1016/j.ajhg.2014.08.005.

71. Onoufriadis A., Paff T., Antony D. et al. Splice-site mutations in the axonemal outer dynein arm docking complex gene CCDC114 cause primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 2013; 92 (1): 88–98. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.11.002.

72. Onoufriadis A., Shoemark A., Munye M.M. et al. Combined exome and whole-genome sequencing identifies mutations in ARMC4 as a cause of primary ciliary dyskinesia with defects in the outer dynein arm. J. Med. Genet. 2014; 51 (1): 61–67. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101938.

73. Panizzi J.R., Becker-Heck A., Castleman V.H. et al. CCDC103 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disrupting assembly of ciliary dynein arms. Nat. Genet. 2012; 44 (6): 714–719. DOI: 10.1038/ng.2277.

74. Tarkar A., Loges N.T., Slagle C.E. et al. DYX1C1 is required for axonemal dynein assembly and ciliary motility. Nat. Genet. 2013; 45 (9): 995–1003. DOI: 10.1038/ng.2707.

75. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Loges N.T. et al. Mutations in SPAG1 cause primary ciliary dyskinesia associated with defective outer and inner dynein arms. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93 (4): 711–720. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.025.

76. Horani A., Ferkol T.W., Shoseyov D. et al. LRRC6 mutation causes primary ciliary dyskinesia with dynein arm defects. PLoS One. 2013; 8 (3): e59436. DOI: 10.1371/journal.pone.0059436.

77. Omran H., Kobayashi D., Olbrich H. et al. Ktu/PF13 is required for cytoplasmic pre-assembly of axonemal dyneins. Nature. 2008; 456 (7222): 611–616. DOI: 10.1038/nature07471.

78. Duquesnoy P., Escudier E., Vincensini L. et al. Loss-of-function mutations in the human ortholog of Chlamydomonas reinhardtii ODA7 disrupt dynein arm assembly and cause primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 2009; 85 (6): 890–896. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.11.008.

79. Loges N.T., Olbrich H., Becker-Heck A. et al. Deletions and point mutations of LRRC50 cause primary ciliary dyskinesia due to dynein arm defects. Am. J. Hum. Genet. 2009; 85 (6): 883–889. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.10.018.

80. Austin-Tse C., Halbritter J., Zariwala M.A. et al. Zebrafish ciliopathy screen plus human mutational analysis identifies C21orf59 and CCDC65 defects as causing primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93 (4): 672–686. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.08.015.

81. Mitchison H.M., Schmidts M., Loges N.T. et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat. Genet. 2012; 44 (4): 381–389. DOI: 10.1038/ng.1106.

82. Zariwala M.A., Gee H.Y., Kurkowiak M. et al. ZMYND10 is mutated in primary ciliary dyskinesia and interacts with LRRC6. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93 (2): 336–345. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.06.007.

83. Horani A., Druley T.E., Zariwala M.A. et al. Whole-exome capture and sequencing identifies HEATR2 mutation as a cause of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91 (4): 685–693. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.08.022.

84. Olbrich H., Schmidts M., Werner C. et al. Recessive HYDIN mutations cause primary ciliary dyskinesia without randomization of left-right body asymmetry. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91 (4): 672–684. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.08.016.

85. Jeanson L., Copin B., Papon J.-F. et al. RSPh4 mutations cause primary ciliary dyskinesia with central-complex defects and a near absence of radial spokes. Am. J. Hum. Genet. 2015; 97 (1): 153–162. DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.05.004.

86. Frommer A., Hjeij R., Loges N.T. et al. Immunofluorescence analysis and diagnosis of primary ciliary dyskinesia with radial spoke defects. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2015; 53 (4): 563–573. DOI: 10.1165/rcmb.2014-0483OC.

87. Wirschell M., Olbrich H., Werner C. et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat. Genet. 2013; 45 (3): 262–268. DOI: 10.1038/ng.2533.

88. Horani A., Brody S.L., Ferkol T.W. et al. CCDC65 mutation causes primary ciliary dyskinesia with normal ultrastructure and hyperkinetic cilia. PLoS One. 2013; 8 (8): e72299. DOI: 10.1371/journal.pone.0072299.

89. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat. Genet. 2011; 43 (1): 72–78. DOI: 10.1038/ng.726.

90. Becker-Heck A., Zohn I.E., Okabe N. et al. The coiled-coil domain containing protein CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat. Genet. 2011; 43 (1): 79–84. DOI: 10.1038/ng.727.

91. Moore A., Escudier E., Roger G. et al. RPGR is mutated in patients with a complex X linked phenotype combining primary ciliary dyskinesia and retinitis pigmentosa. J. Med. Genet. 2006; 43 (4): 326–333. DOI: 10.1136/jmg.2005.034868.

92. Budny B., Chen W., Omran H. et al. A novel X-linked recessive mental retardation syndrome comprising macrocephaly and ciliary dysfunction is allelic to oral-facial-digital type I syndrome. Hum. Genet. 2006; 120 (2): 171–178. DOI: 10.1007/s00439-006-0210-5.

93. Boon M., Wallmeier J., Ma L. et al. MCIDAS mutations result in a mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat. Commun. 2014; 5: 4418. DOI: 10.1038/ncomms5418.

94. Fliegauf M., Olbrich H., Horvath J. et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (12): 1343–1349. DOI: 10.1164/rccm.200411-1583OC.

95. Hornef N., Olbrich H., Horvath J. et al. DNAH5 mutations are a common cause of primary ciliary dyskinesia with outer dynein arm defects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (2): 120–126. DOI: 10.1164/rccm.200601-084OC.

96. Knowles M.R., Leigh M.W., Carson J.L. et al. Mutations of DNAh21 in patients with primary ciliary dyskinesia with normal ciliary ultrastructure. Thorax. 2012; 67 (5): 433–441. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200301.

97. Dougherty G.W., Loges N.T., Klinkenbusch J.A. et al. DNAh21 localization in the proximal region of respiratory cilia defines distinct outer dynein arm complexes. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2016; 55 (2): 213–224. DOI: 10.1165/rcmb.2015-0353OC.

98. Hjeij R., Lindstrand A., Francis R. et al. ARMC4 mutations cause primary ciliary dyskinesia with randomization of left/right body asymmetry. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93 (2): 357–367. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.06.009.

99. Kott E., Duquesnoy P., Copin B. et al. Loss-of-function mutations in LRRC6, a gene essential for proper axonemal assembly of inner and outer dynein arms, cause primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91 (5): 958–964. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.003.

100. Kurkowiak M., Ziętkiewicz E., Greber A. et al. ZMYND10 – mutation analysis in slavic patients with primary ciliary dyskinesia. PLoS One. 2016; 11 (1): e0148067. DOI: 10.1371/journal.pone.0148067.

101. Diggle C.P., Moore D.J., Mali G. et al. HEATR2 plays a conserved role in assembly of the ciliary motile apparatus. PLoS Genet. 2014; 10 (9): e1004577. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004577.

102. Onoufriadis A., Shoemark A., Schmidts M. et al. Targeted NGS gene panel identifies mutations in RSPh2 causing primary ciliary dyskinesia and a common mechanism for ciliary central pair agenesis due to radial spoke defects. Hum. Mol. Genet. 2014; 23 (13): 3362–3374. DOI: 10.1093/hmg/ddu046.

103. Antony D., Becker-Heck A., Zariwala M.A. et al. Mutations in CCDC39 and CCDC40 are the major cause of primary ciliary dyskinesia with axonemal disorganization and absent inner dynein arms. Hum. Mutat. 2013; 34 (3): 462–472. DOI: 10.1002/humu.22261.

104. Zietkiewicz E., Loges N.T., Wittmer M. et al. RPGR mutations might cause reduced orientation of respiratory cilia. Pediatr. Pulmonol. 2013; 48 (4): 352–363. DOI: 10.1002/ppul.22632.

105. Zariwala M.A., Leigh M.W., Ceppa F. et al. Mutations of DNAI1 in primary ciliary dyskinesia: evidence of founder effect in a common mutation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174 (8): 858–866. DOI: 10.1164/rccm.200603-370OC.

106. Amirav I., Wallmeier J., Loges N.T. et al. Systematic analysis of CCNO variants in a defined population: implications for clinical phenotype and differential diagnosis. Hum. Mutat. 2016; 37 (4): 396–405. DOI: 10.1002/humu.22957.

107. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17 (5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

108. Lucas J.S., Adam E.C., Goggin P.M. et al. Static respiratory cilia associated with mutations in Dnahc11/DNAh21: a mouse model of PCD. Hum. Mutat. 2012; 33 (3): 495–503. DOI: 10.1002/humu.22001.

109. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191 (3): 316–324. DOI: 10.1164/rccm.201409-1672OC.

110. Marshall C.R., Scherer S.W., Zariwala M.A. et al. Whole-exome sequencing and targeted copy number analysis in primary ciliary dyskinesia. G3 (Bethesda). 2015; 5 (8): 1775–1781. DOI: 10.1534/g3.115.019851.

111. Djakow J., Svobodová T., Hrach K. et al. Effectiveness of sequencing selected exons of DNAH5 and DNAI1 in diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Pulmonol. 2012; 47 (9): 864–875. DOI: 10.1002/ppul.22520.

112. Failly M., Bartoloni L., Letourneau A. et al. Mutations in DNAH5 account for only 15% of a non-preselected cohort of patients with primary ciliary dyskinesia. J. Med. Genet. 2009; 46 (4): 281–286. DOI: 10.1136/jmg.2008.061176.

113. Blanchon S., Legendre M., Copin B. et al. Delineation of CCDC39/CCDC40 mutation spectrum and associated phenotypes in primary ciliary dyskinesia. J. Med. Genet. 2012; 49 (6): 410–416. DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-100867.

114. Claustres M., Kožich V., Dequeker E. et al. Recommendations for reporting results of diagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). Eur. J. Hum. Genet. 2014; 22 (2): 160–170. DOI: 10.1038/ejhg.2013.125.

115. Matthijs G., Souche E., Alders M. et al. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur. J. Hum. Genet. 2016; 24 (1): 2–5. DOI: 10.1038/ejhg.2015.226.

116. Omran H., Loges N.T. Immunofluorescence staining of ciliated respiratory epithelial cells. Methods Cell. Biol. 2009; 91: 123–133. DOI: 10.1016/S0091-679X(08)91007-4.

117. Werner C., Lablans M., Ataian M. et al. An international registry for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47 (3): 849–859. DOI: 10.1183/13993003.00776-2015.

118. Rutjes A.W., Reitsma J.B., Coomarasamy A. et al. Evaluation of diagnostic tests when there is no gold standard. A review of methods. Health Technol. Assess. 2007; 11 (50): iii.

Первичная цилиарная дискинезия - синдром неподвижных ресничек – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

REVIEW

25. Nikitina N.N., Arkhipova E.I. Quality of life features in children of early age concerning the influence of medical and social factors. VestnikNovgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2016; 1(92): 65—71. (in Russian)

26. Sukhareva L.M., Namazova-Baranova L.S., Rapoport I.K. The morbidity of Moscow schoolchildren in the dynamics of the learning from the first to the ninth grade (longitudinal study). Ros. pediatr. zhurn. 2013; 4: 48—53. (in Russian)

27. Albitskiy V.Yu., Modestov A,A., Kosova S.A., Ivanova A.A., Volkov I.M., Bondar V.I. et al. Innovative technologies in preventive activity of health centers for children. Ros. pediatr. zhurnal. 2014; 17(4): 43—8. (in Russian)

28. Reina J., Cabrerizo M. Aged is tribution of acute respiratory infections caused by enteroviruse sin the child population. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2017; 16(1): 54—9.

29. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Terletskaya R.N., Baybarina E.N., Chumakova O.V., Ustinova N.V. et al. Results of preventive medical examinations of minors in the Russian Federation. Ros. pediatr. zhur. 2016; 19 (5): 287—93. (in Russian)

30. Mazur L.I., Zhirnov V.A., Dmitrieva M.V. Monitoring of physical development and morbidity of children in the first year of life. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016; 2: 106. (in Russian)

31. Safina A.I., Lutfullin I.Ya., Rybkina N.L., Stepanova O.A., Volyanyuk E.V., Zakirov I.I. et al.Follow-up of premature in progress clinic Emory University (USA). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2013; 6(1): 86—90. (in Russian)

32. Robinson S., Fall C. Infant nutrition and later health: a review of current evidence. Nutrients. 2012; 4(8): 859—74.

33. Rakhmanova A.A., Kuznetsov D.V., Eliseeva Yu.V. Hygienic aspects of health protection of children and adolescents. Byulleten' meditsinskikh internet-konferentsiy. 2016; 6(5): 704. (in Russian)

34. Crane R.J., Jones K.D., Berkley J.A. Environmental enteric dysfunction: an overview. Food. Nutr. Bull. 2015; 36(1): 76—87.

35. Ivanova O.N. The influence of nutrition on the incidence of chronic pancreatitis in children in the far north. Ratsional'noe pitanie, pishchevye dobavki i biostimulyatory. 2016; 2: 41—4. (in Russian)

36. Zelinskaya D.I., Terletskaya R.N., Rozhkovskaya S.A. Medico-

social aspects of health of children in large families. Ros. pediatr. zhurn.. 2016; 19(6): 361—6. (in Russian)

37. Vatlina T.V. Medical and geographical assessment of respiratory diseases in children. Smolensky meditsinskiy al'manakh. 2016; 1: 49—52. (in Russian)

38. Koval'chuk V.K., Ivanova I.L., Koldaev V.M. Role of the environment in the occurrence of noninfectious diseases of the digestive tract in the Primorye Territory. Gigiena i sanitariya. 2011; 3: 10—5. (in Russian)

39. Karataeva L.A., Inoyatova Sh.Sh., Koshimbetova G.K. Risk factors for the development of gastroduodenal pathology in school-age children. International Scientific Review. 2016; 2(12): 271—3. (in Russian)

40. Roma E., Miele E. Helicobacter pylori Infection in Pediatrics. Helicobacter. 2015; 20(1): 47—53.

41. Svetlova A., Suprunenko O., Rubako A., Kovalenko S. Models morbidity a pupils of middle school age. Theoretical &Applied Science. 2016; 7(39): 75—84. (in Russian)

42. Pendyurina T.E., Plotnikova A.V., Kozhevnikova T.N. Smoking of pregnant women and the state of health of their newborns. In: Actual questions and prospects of development of medicine: Materials of the scientific-practical conference. [Kurenie beremennikh i sostoyanie zdorovya ih novorozhdennikh. Aktualnye voprosy i perspektivy razvitiya meditsine -Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii]. 2016; 3: 124—8. (in Russian)

43. Jayasinghe S. Social determinants of health inequalities: towards a theoretical perspective using systems science. International Journal for Equity in Health. 2015; 14: 71.

44. O' Colmain U., Low L., Gilmour C., Mac Ewen C.J. Vision screening in children: a retrospective study of_social and demographic factors with regards to visual outcomes. Br. J. Ophthalmol. 2016; 100(8): 1109—13.

45. Yakovleva T.V., Ivanova A.A., Al'bitskiy V.Yu. Formation of mechanisms of the unified preventive environment in the Russian Federation. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(3): 28—31. (in Russian)

Поступила 29.05.2017 Принята к печати 21.06.2017

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.233-007.64-055.5/.7

Царёва Ю.А., Зрячкин Н.И., Кузнецова М.А.

ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ — СИНДРОМ НЕПОДВИЖНЫХ РЕСНИЧЕК

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, 410012, г Саратов, Россия, ул. Б. Казачья, д. 112

В обзоре приведены современные данные о синдроме первичной цилиарной дискинезии (ПЦД), которая характеризуется рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, снижением фертильности и транспозицией органов в 50% случаев. В основе ПЦД лежит наследственное нарушение мукоцилиарного клиренса вследствие отсутствия или дефекта ресничек, приводящего к их частичной или полной неподвижности. Стандарта диагностики ПЦД нет. Повсеместно отмечается поздняя диагностика синдрома. В качестве скрининга используется определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе и клиренса вещества (сахарина или красителя). К подтверждающим методам относятся клиренс меченного 99Tc коллоидного альбумина, высокоскоростная видеомикроскопия, трансмиссионная электронная микроскопия, исследование культуры клеток и генетическое тестирование. Мероприятий по контролю над осложнениями ПЦД не разработано. Большое значение имеет постоянное клиническое наблюдение, включающее спирометрию, оценку лёгочного клиренса и лучевую диагностику.

Ключевые слова: обзор; первичная цилиарная дискинезия; наследственный синдром; синдром Картагене-ра; мукоцилиарный клиренс; рецидивирующие инфекции дыхательных путей; реснитчатый эпителий.

Для цитирования: Царёва Ю.А., Зрячкин Н.И., Кузнецова М.А. Первичная цилиарная дискинезия — синдром неподвижных ресничек. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 237-245. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20(4)-237-245.

Tsareva Yu.A., Zryachkin N.I., KuznetsovaM.A.

PRIMARY CILIARY DYSKINESIA IMMOTILE CILIA SYNDROME

Saratov State Medical University, 112, Kazachya str., Saratov, 410012, Russian Federation;

Для корреспонденции: Царёва Юлия Александровна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: [email protected]

ОБЗОР

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetically heterogeneous hereditary disease characterized by recurrent respiratory tract infections, decreasedfertility, and situs inversus in 50% of cases. The core of the syndrome is the disturbance of mucociliary clearance due to the lack or defect of cilia leading to their partial or complete immobility. There are some tests for diagnostic PCD with specific benefits and limitations, but there is still no diagnostic «gold standard» yet. Identification of nitric oxide and nasal clearance of dye or saccharin are widely used as screening tests. Clearance of 99Tc-labeled colloidal albumin, high-speed video microscopy and transmission electron microscopy, the cell culture study and genetic testing are methods for the verification. Late identification of PCD is reported worldwide. There are no methods to control the development of PCD complications. The important role is played by the long-term and constant follow up (including spirometry, evaluation ofpulmonary clearance and X-ray scanning).

Keywords: primary ciliary dyskinesia; hereditary disease; Kartagener's syndrome; mucociliary transport; respiratory infections; cilium

For citation: Tsareva Yu.A., Zryachkin N.I., Kuznetsova M.A. Primary ciliary dyskinesia - Immotile cilia syndrome. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(4): 237-245. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-237-245

For correspondence: Yulia A Tsareva, PhD, assistant of Pediatrics Department of Specialists Training and Retraining faculty of Saratov State Medical University, 112, Bolshaya Kazachya str.ервичная цилиарная дискинезия (ПЦД), или II синдром неподвижных ресничек, характеризуется врождённым нарушением мукоцили-арного клиренса (МЦК). В основе синдрома лежит отсутствие ресничек в дыхательных путях (мерцательная аплазия) или их дефект, который делает невозможным осуществление колебаний (цилиарная неподвижность) или правильного биения (цилиарная дискинезия) [1, 2]. Заболевание относится к наследственным формам патологии, встречается во всем мире с одинаковой распространённостью среди лиц мужского и женского пола — 1:10—30 тыс. человек [1—4]. Цилиарный дефект может касаться не только респираторного тракта, но и затрагивать эмбриональные реснички, тогда в процессе раннего эмбриогенеза у 50% больных нарушается поворот внутренних органов, вплоть до их полной транспозиции [2, 5].

Цилиарная функция

Эпителий верхних и нижних дыхательных путей имеет реснички со сложной аксонемной структурой. Цитоскелет состоит из 9 дублетов микротрубочек, представленных а- и Р-мономерами тубулина. Микротрубочки имеют внутренние и внешние динеино-вые ручки и связаны между собой посредством радиальных спиц и нексиновых связей. В каждой клетке респираторного эпителия насчитывается до 200 ресничек, которые осуществляют скоординированное биение с целью перемещения секрета [1, 6]. Мутации в генах, кодирующих аксонемную структуру и вспомогательные компоненты ресничек, могут привести к ПЦД. Одни мутации ведут к дефектам структуры, другие — к нарушениям функции при сохранной структуре [1, 7, 8].

ПЦД по своей природе является гетерогенным синдромом [9, 10]. Она может быть вызвана дефектом в одном из многочисленных полипептидов аксо-немного комплекса (сердцевины) ресничек эпителия

или жгутиков сперматозоидов; цилиарной мембраны и матрикса; других структурных белков ресничек [9, 11, 12]. В зависимости от характера повреждения развиваются различные клинические проявления [12-15].

Генетика

ПЦД наследуется по аутосомно-рецессивному типу [16]. Описаны мутации, которые связаны с ак-сонемной структурой внешних (DNAH5, DNAH9, DNAh22, DNAI1, ARMC4, CCDC103) и внутренних динеиновых ручек (DNALI1), сборочных белков (DNAAF3) и радиальных спиц (RSPh5A, RSPH9) [6, 8, 12, 15—18]. Различные генные мутации могут вызывать сходные клинические симптомы.

В некоторых случаях удавалось идентифицировать конкретный хромосомный локус и генный продукт мутации [14]. Так, у пациентов с ПЦД описана мутация DNAH5 в хромосоме 5p15 (приводит к заболеванию в 28% случаев), встречающаяся у 53% неродственных больных с частичной или полной потерей внешних динеиновых ручек. Отсутствие DNAH5 в дистальной части аксонемы ведет к ограничению подвижности ресничек, а на всем протяжении аксо-немы — к полной их неподвижности [9].

С ПЦД связан и ряд других генов, в том числе ген DNAI1 (кодирующий промежуточную цепь внешней динеиновой ручки) и DNAh21 (кодирующий нарушение функции динеиновых ручек без их структурных изменений) [18]. Выявляемые мутации главного гена, касающиеся радиальных спиц (например, RSPh5A, RSPH9), связаны с ПЦД, но без транспозиции органов [11]. Мутации в DNAI1 и DNAH5 присутствуют приблизительно в 30—38% семей с ПЦД [18].

Транспозиция органов, по-видимому, развивается случайно. Расположение органов контролируют не гены, а нодальные реснички эмбриона, и без такого контроля шансы на situs solitus (нормальное располо-

REVIEW

жение) и situs inversus (обратное расположение) равны [2]. Так, в паре монозиготных близнецов с ПЦД один из них имел обратное расположение внутренних органов, другой — нормальное (situs solitus) [19].

Клинические проявления ПЦД могут встречаться у сложных гетерозигот; описаны случаи с X-сцепленным рецессивным типом наследования [2,

3, 8, 10, 12].

Клинические проявления

Клиническая картина ПЦД имеет различные вариации. Общими для всех чертами являются рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей [20]. У большинства пациентов ПЦД проявляется в детстве (средний возраст установки диагноза 5—5,5 года), а у некоторых — к зрелому возрасту (средний возраст установки диагноза — 22 года) [1,

4, 5, 20, 21]. У взрослых возраст на момент постановки диагноза различен. Так, на Кипре средний возраст возникновения проявлений заболевания равен 36,3 года (в диапазоне 23,4—58,4 года) [20], в то время как в североамериканской популяции он составлял 22 года [1].

Лёгочные проявления

У новорождённых с ПЦД часто развивается респираторный дистресс-синдром с тахипноэ или гипоксией, что может потребовать кислородной поддержки от нескольких часов до нескольких дней после рождения [1, 3, 4, 10]. В процессе роста ребёнка отмечается учащение респираторных инфекций, сопровождающихся хроническим кашлем с отхожде-нием слизисто-гнойной мокроты [20]. Эти симптомы имеют тенденцию к нарастанию в течение дня, без утреннего пика, который более характерен для бронхита курильщика.

У пациентов с бронхоэктазами, как правило, появляются влажные хрипы, но хрипы, особенно у детей, могут быть и свистящими, имитирующими астму. Деформации дистальных фаланг кистей рук в виде барабанных палочек у детей, как правило, не встречаются, у взрослых описываются в 8% случаев [20].

Часто при рентгенографии и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки выявляются изменения в виде умеренной гиперинфляции, сгущения перибронхиального рисунка, ателектазов и бронхоэктазов [22]. Цилиндрические или мешотчатые бронхоэктазы могут развиваться и у детей. Обычно процесс затрагивает средние (в том числе язычковую) и нижние доли. Бронхоэктазы при КТВР обнаруживаются у всех взрослых и примерно у 50% детей [14]. Иногда определяются множественные, диффузные, мелкие центролобулярные узлы от 2 мм, вероятно, обусловленные бронхиолитом [22].

С помощью спирометрии часто фиксируют обструкцию дыхательных путей (от лёгкой до умеренной) с различным ответом на бронходилататоры [23]. Однако в отличие от пациентов с муковисцидозом объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) не обязательно коррелирует с результатами КТВР [22].

Известно, что к бактериям, чаще всего инфицирующим мокроту, относятся Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus,

Pseudomonas aeruginosa и нетуберкулезные микобак-терии. Инфицирование слизи Pseudomonas aeruginosa у пациентов с ПЦД в отличие от муковисцидоза, происходит, как правило, только после 30 лет [16].

Риносинусит

Риносинусит является главным признаком ПЦД, он развивается почти у 100% больных [24]. С раннего детства могут наблюдаться постоянный насморк и заложенность носа [19, 21]. У взрослых ключевым симптомом хронического риносинусита является нарушение или отсутствие обоняния, в то время как для детей более характерен длительный кашель.

В хронический процесс часто вовлекаются верхнечелюстные и решетчатые пазухи, реже — фронтальная и клиновидные, поскольку они недостаточно развиты [24]. Отсутствие лобной пазухи часто придает голосу некоторую гнусавость. Для оценки хронического синусита у больных с постоянной слизисто-гнойной ринореей (передней и/или задней), частичной или полной блокадой носового дыхания, болью или распиранием в области синусов выполняют компьютерную томографию пазух носа. Риносинуситы часто сопровождаются полипами полости носа.

Частота и тяжесть острых респираторных инфекций при ПЦД не превосходят таковые у лиц без данной патологии.

Отит

Отогенные осложнения ПЦД являются следствием неполноценной цилиарной функции в евстахиевой трубе и среднем ухе, что ведёт к ухудшению мукоци-лиарного клиренса. В детском и подростковом возрасте часто развивается хронический экссудативный средний отит с повторяющимися эпизодами острого среднего отита. К завершению периода полового созревания эти проблемы беспокоят редко [25]. Часто формируется кондуктивное снижение слуха [1].

Транспозиция органов и синдром Картагенера

Транспозиция органов, встречающаяся у пациентов с ПЦД, как правило, проявляется в виде полного разворота сосудистой системы и внутренних органов (situs inversus totalis). Она сама по себе не представляет опасности здоровью и часто остаётся незамеченной до момента первого рентгенологического исследования грудной клетки. Транспозиция органов — значимый симптом при подозрении на ПЦД, но, как сказано выше, присутствует только примерно у половины больных с данным диагнозом. В Скандинавии преобладает изолированная транспозиция органов с распространенностью 1:10 тыс. [5].

При одновременном диагностировании транспозиции органов, хронического синусита и бронхоэкта-зов говорят о синдроме Картагенера (синдром входит в подгруппу ПЦД с распространенностью 1:20—40 тыс. человек) [16]. Бронхоэктазы к моменту рождения не успевают сформироваться, поэтому полностью реализованной триады Картагенера у новорождённых не существует [5, 14].

Центральная нервная система

К общим жалобам относятся усталость и головные боли. Они могут быть вызваны хроническим синуситом, хотя головные боли иногда сохраняются даже в периоде ремиссии инфекционного процесса. У неко-

ОБЗОР

торых лиц с ПЦД и цилиарной аплазией встречалась гидроцефалия [26] вследствие повреждения функции эпендимальных ресничек.

Фертильность

Мужчины с ПЦД, как правило, бесплодны. У большинства из них сперматозоиды жизнеспособные, но неподвижные, некоторые имеют подвижные сперматозоиды в сочетании с неподвижными ресничками, у остальных наблюдается азооспермия [1, 27]. У женщин фертильность также снижена, только менее чем у половины беременность завершается успешно [28]. Нарушение цилиарной функции в фаллопиевых трубах может задержать транзит яйцеклетки, что приведёт к бесплодию или в очень редких случаях — к внематочной беременности [1].

Связанная патология

С ПЦД иногда сочетаются другие врождённые аномалии, например, транспозиция магистральных сосудов и другие пороки сердца, пилоростеноз и эпи-спадия. Большинству пациентов рекомендуется проводить оценку сердечной деятельности, поскольку частота врождённых пороков сердца в 200 раз выше при ПЦД по сравнению с общей популяцией [28].

Среди пациентов с ПЦД часто встречаются воронкообразная деформация грудной клетки (10%) и сколиоз (5—10%) [1].

Сообщается, что у трети пациентов с ПЦД в возрасте 6—29 лет значительно снижена переносимость аэробных нагрузок по сравнению со здоровыми лицами в контрольной группе [29].

Диагностика

Главным диагностическим признаком ПЦД является врождённое отсутствие или дефект ресничек, приводящие к их частичной или полной неподвижности. Тем не менее «золотого стандарта» диагностики ПЦД не существует, в настоящее время используется несколько тестов [3, 16, 30]. Для определения диагностической концепции больного направляют к пульмонологу. При отсутствии муковисцидоза должны вызывать настороженность в отношении ПЦД такие проявления, как респираторный дистресс в неонатальном периоде, раннее начало и постоянство кашля, хроническая заложенность носа и насморк, средний отит и дефект латерализации (например, транспозиция органов или неполный situs inversus). У взрослых диагноз должен быть заподозрен у мужчин с нарушением подвижности сперматозоидов, а у женщин со сниженной репродуктивной функцией или бесплодием без установленной причины, особенно в сочетании отклонений с респираторными симптомами [30].

Назальный оксид азота

Назальный оксид азота (nNO) определяют в выдыхаемом через нос воздухе при опущенной нёбной занавеске (для уменьшения смешивания с воздухом из нижних дыхательных путей) методом хемилюми-несценции [31, 32]. У пациентов с ПЦД уровень nNO значительно снижен или он отсутствует. Снижение nNO у пациентов с ПЦД может быть связано с нарушением активности nNO-синтазы (NOS), повышенным потреблением NO-супероксид-анионов и др. [24, 33, 34].

Определение nNO может использоваться в качестве метода скрининга у детей старше 5 лет и у взрослых при подозрении на ПЦД [31—34]. Для nNO был установлен диагностический предел в 30 нл/мин с чувствительностью 91% и специфичностью 96%, а также определён погранично низкий уровень nNO, более или равный 77 нл/мин, не позволяющий диагностировать ПЦД [31]. Определение уровня nNO может способствовать диагностике при атипичных фенотипах ПЦД (с нормальной цилиарной ультраструктурой, но с нарушением функции) [33, 34]. Для исключения других респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз и ОРВИ, которые могут сопровождаться низким содержанием nNO, требуются подтверждающие тесты (исследование цилиарной ультраструктуры, определение хлоридов пота, генетические тесты) [35, 36].

Исследование мукоцилиарного транспорта

Методы оценки мукоцилиарного транспорта имеют ограниченные возможности и низкоспецифичны и поэтому редко используются. Неподвижность ресничек респираторного эпителия может быть обусловлена интоксикацией, т. е. быть приобретённой, а не врождённой. Поскольку мукоцилиарный транспорт — это двухкомпонентная система, патологические изменения могут касаться слизи, а не ресничек (при муковисцидозе, обострении астмы слизь настолько вязкая, что затрудняет движение в ней нормальных ресничек).

Самым простым и давно используемым методом является сахариновый/угольный тест. Метод можно использовать как скрининг. Он основан на клиренсе сахарина или красителя после их внесения в нижнюю носовую раковину с последующим измерением времени до появления сладкого вкуса или обнаружения красителя в глотке [30]. Метод легко воспроизводим, но может потребовать временных затрат. Положительный результат теста исключает ПЦД, а отрицательный не имеет диагностической ценности.

Радионуклидное исследование с использованием ингаляции коллоидного альбумина, меченного технецием (99Tc), является эффективным неинвазивным диагностическим методом оценки мукоцилиарного транспорта in situ [37, 38]. С помощью профильного сканирования грудной клетки измеряют радиоактивность лёгких до ингаляции, а затем через 2 и через 24 ч после ингаляции. У пациентов с ПЦД и при подозрении на данное заболевание это исследование имеет большое прогностическое значение.

Движениересничек и ультраструктура

Самым предпочтительным методом получения реснитчатого эпителия является назальный соскоб с помощью бронхоскопического ёршика [13]. Если назального образца для диагностики ПЦД недостаточно, выполняют фибробронхоскопию с бронхиальным соскобом и/или биопсией. Получение биопсийных материалов должно производиться вне острой респираторной инфекции (через 4—6 нед после перенесения) [13, 14, 36].

Традиционными методами изучения движения ресничек и их ультраструктуры являются высокоскоростная видеомикроскопия (ВСВМ) и трансмиссион-

ная электронная микроскопия (ТЭМ). Успех микроскопии зависит от размеров полученных для исследования образцов и опыта специалиста-интерпретатора [1]. В диагностике ПЦД ВСВМ имеет 100% чувствительность и 93% специфичность, в то время как ТЭМ, наоборот, имеет 100% специфичность, но не всегда чувствительна (до 21% пациентов с ПЦД имеют нормальную ультраструктуру ресничек) [30]. Следовательно, более целесообразно проведение комплексного обследования, включающего и ВСВМ, и ПЭМ. Вместе с тем до тех пор, пока не будет достигнута стандартизация (сопоставимость) условий и результатов из различных лабораторий, данный диагностический комплекс не будет рекомендован к широкому применению.

Высокоскоростная видеомикроскопия

ВСВМ является подтверждающим диагностическим тестом [18]. При проведении ВСВМ клетки респираторного эпителия исследуют в живом состоянии. С помощью данного метода можно определить координацию, частоту и паттерн биения ресничек. ВСВМ ценна при дифференциальной диагностике первичной и вторичной цилиарной дискинезии [1, 30, 39].

Трансмиссионная электронная микроскопия

ТЭМ выполняется в случае если после проведения ВСВМ диагноз остается неопределённым, а также для установления типа цилиарной патологии [30, 40]. Для идентификации специфических дефектов ультраструктуры исследуют поперечные срезы ресничек (как минимум 30 секций, содержащих свыше 60 высококачественных изображений ресничек). Разнообразие цилиарной ультраструктуры при сходной клинической симптоматике обусловлено гетерогенностью синдрома вследствие различной локализации генного дефекта. Самым частым дефектом ультраструктуры ресничек является отсутствие так называемых динеиновых ручек (динеины — двигательные белки с высокой молекулярной массой, отвечающие за цилиарную моторику). К другим нарушениям относятся отсутствие радиальных спиц и микротрубочек, а иногда, наоборот, дополнительные сборки микротрубочек. Также описаны вариации транспозиции ресничек, приводящие к циркулярному их биению и центральному недоразвитию микротрубочек [40]. Отмечено, что в 10—20% случаев живые реснички остаются неподвижными при неизменённой ультраструктуре. Вероятно, в основе данных нарушений лежит дефект мембранных насосов или других белков, не видимых на электронных микрофотографиях. Улучшить визуализацию ультраструктурных аномалий можно, используя компьютерные технологии обработки изображений [40].

Клеточная культура

С целью снижения частоты ложноположительных тестов, ведущих к диагностике ПЦД при вторичных изменениях реснитчатого эпителия, может использоваться культура клеток [36]. Эпителий, взятый из нижних носовых ходов, помещают в питательную среду. Через несколько недель происходит обновление ресничек эпителия. Клетки с полноценными ресничками способны перемещаться в среде ткани, тогда как при наличии ПЦД они остаются неподвижными.

REVIEW

Исследование культуры клеток также необходимо для выявления таких редких фенотипов, как цилиар-ная дезориентация, цилиарная аплазия, центральное недоразвитие микротрубочек и внутренние дефекты динеиновых ручек.

Генетическое тестирование

Генетический анализ с целью обнаружения мутаций, приводящих к ПЦД, не входит в первичный диагностический комплекс, но может быть выполнен, если подозреваются конкретные варианты мутаций [1, 6]. Генетическое обследование для выявления ПЦД-мутаций доступно в специализированных лабораториях [8, 18]. Около 35% пациентов с ПЦД являются носителями либо DNAH5-, либо DNAI1-мутации. При наличии биаллельных мутаций тест является диагностическим. Если найдена только одна аллельная мутация, то дальнейшее тестирование может идентифицировать трансаллельную мутацию. Генотипический анализ выявляет 50—65% пациентов с ПЦД [1, 15]. В ближайшем будущем генетические технологии, позволяющие давать характеристику дополнительным мутациям и устанавливать последовательность целого генома, позволят проводить диагностику ПЦД более чем у 80% пациентов.

Другие тесты

К менее значимым диагностическим тестам относятся: гель-электрофоретическое исследование динеинов в биоптате назального эпителия или в образце эякулята [27, 45]; использование динеинового генного зонда для картирования соответствующей матричной РНК в лёгких или тестикулярной ткани [39]; исследование подвижности сперматозоидов, когда необходимо дифференцировать погибшие клетки от живых, но неподвижных сперматозоидов [45]. Следует также помнить, что иногда пациенты могут иметь неподвижные реснички, но подвижные сперматозоиды [3, 5, 30, 36].

Лечение

Поскольку мероприятия по контролю над осложнениями ПЦД не разработаны, рекомендации по ведению таких больных частично основаны на опыте лечения муковисцидоза и других форм бронхоэкта-зов. Лечение должно быть индивидуализировано в зависимости от клинических особенностей течения заболевания у конкретного пациента [1].

Бронхоэктазы

Основой превентивной терапии является санация секрета и уменьшение микробной нагрузки с выборочным применением антибиотиков. Важную роль в компенсации сниженного или отсутствующего му-коцилиарного клиренса играет ежедневная физиотерапия грудной клетки, также доступен ряд методов очищения дыхательных путей [29].

Эффективность увлажнения дыхательных путей (например, распыление гипертонического раствора, аэрозоля маннита) и использования муколитиков (например, ДНКазы) при ПЦД не оценивалась. Подобная комбинация может рассматриваться у пациентов с рецидивирующей инфекцией или сохраняющимися респираторными симптомами.

Предвестником обострения бронхоэктатической болезни, обусловленного бактериальной инфекцией,

ОБЗОР

чаще всего является увеличение продукции вязкой и тёмной мокроты. Данный симптом может сопровождаться слабостью, одышкой, болью в груди или кровохарканьем, в то время как повышения температуры может и не быть. Такие обострения требуют применения пероральных антибиотиков, даже если симптомы слабо выражены. Для выявления устойчивых к антибиотикам микроорганизмов традиционно из мокроты выделяют культуры, что облегчает выбор антибиотика [41—43]. Для лечения больных с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, или в случаях тяжёлой пневмонии другой бактериальной этиологии может потребоваться внутривенное введение антибиотиков [41]. Рано начатое и адекватно проведённое лечение больных с респираторной инфекцией может предотвратить или замедлить развитие бронхоэктазов и минимизировать прогрессирование потери лёгочной функции. Обсуждается управление инфекционным процессом при бронхоэктазах, не связанных с муковисцидозом [41—43].

Для пациентов с рецидивирующими обострениями может быть рассмотрено профилактическое лечение антибиотиками (как правило, макролидами). Эта рекомендация основана на данных исследований бронхоэктазов, обусловленных и не обусловленных муковисцидозом [42]. Чтобы исключить инфекцию, обусловленную нетуберкулёзными микобактериями, бактериологическое исследование мокроты должно быть проведено до начала длительной терапии антибиотиками.

Больным с ПЦД рекомендуется вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции [44]. Курение ускоряет ухудшение функции лёгких, поэтому отказ от курения имеет большое значение.

Хирургическое вмешательство с целью удаления участка бронхоэктазов рекомендуется редко из-за рисков, связанных с процедурой, а также вероятности развития бронхоэктазов в других областях [20, 44]. Терапией выбора у пациентов с терминальной стадией дыхательной недостаточности является двухсторонняя трансплантация лёгких, у пациентов с транспозицией органов может потребоваться пересадка сердца и лёгкого или модифицирующая хирургическая процедура [25].

Хронический риносинусит и полипоз носа У пациентов с ПЦД рекомендации неспецифичны: промывание носовых ходов солевыми растворами при хроническом риносинусите, интраназальные спреи глюкокортикоидов при полипозе носа и антибактериальная терапия при обострениях.

У некоторых пациентов может оказаться необходимым хирургическое вмешательство. Показаниями к функциональной эндоскопической хирургии пазух носа являются большие размеры полипов, неэффективность консервативного лечения, костные эрозии вследствие хронической инфекции или распространение болезни за пределы пазухи [44]. Выпотной средний отит (ВСО) Хронический ВСО у детей и подростков с ПЦД встречается часто и может привести к потере слуха. Рядом авторов значение тимпаностомии при хроническом ВСО в результате ПЦД поставлено под сомнение, поскольку ВСО имел тенденцию к хронизации и

рецидивированию [25]. Некоторые авторы считают, что тимпаностомия улучшает слух, по крайней мере временно [44].

Должны подвергаться оценке кондуктивная потеря слуха и потенциально связанная с ним задержка речи, в соответствии с требованиями должны выписываться слуховые аппараты [25].

Нарушения фертильности

Вследствие неподвижности ресничек (или их дисфункции) нарушается подвижность сперматозоидов. Поэтому пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном бесплодии, им также должно быть предложено проведение анализа спермы. В случае бесплодия эффективным методом считается искусственное оплодотворение, в частности интрацитоплазматическая инъекция спермы [45].

Пациентки детородного возраста должны быть предупреждены о возможном снижении фертиль-ности и риске (крайне редко) развития внематочной беременности.

Мониторинг

При ПЦД большое значение имеет постоянное клиническое наблюдение. Начиная с 6-летнего возраста рекомендуется выполнять спирометрию при каждом посещении врача [3]. Хотя обоснования проведения спирометрии нет, исследование даёт объективное представление о состоянии лёгочной функции. Пациенты проходят спирометрию в среднем 1—3 раза в год. Оценка индекса лёгочного клиренса (Lung Clearance Index — LCI) при ПЦД не является таким же чувствительным тестом, указывающим на эффективность газообмена, как при муковисцидозе [22].

Рентгенография редко выявляет бронхоэктазы, но её результаты помогают интерпретировать изменения респираторных симптомов.

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) является более чувствительным методом для выявления ранних изменений в дыхательных путях и паренхиме лёгких, чем обычная рентгенограмма. Она проводится для установления причин усиления симптомов или при наличии отклонений на рентгенограмме грудной клетки, при отсутствии ответа на начальную терапию и является полезным методом диагностики. В ретроспективном исследовании посредством КТВР (томография выполнялась с интервалом в 2,3 года) и спирометрии выполнялся мониторинг прогрессирования заболевания лёгких [46]. КТВР выявляла значимое ухудшение, в то время как спирометрические показатели оставались стабильными. Это несоответствие между КТВР и спирометрией (FEV1) было менее выраженным у пациентов с ПЦД по сравнению с муковисцидозом [22]. Несмотря на то что КТВР более чувствительна, чем спирометрия, она не рекомендуется для регулярного проведения из-за опасности превысить лучевую нагрузку на пациента. Вместе с тем для большей надёжности интерпретаций последующих рентгенограмм желательно сравнить данные КТВР с рентгенограммами грудной клетки.

Прогноз

Лица с ПЦД обычно ведут активный образ жизни, данная патология не влияет на продолжительность жизни [29]. Снижение функции лёгких происходит

REvIEW

медленнее, чем у лиц с кистозным фиброзом [23]. Тем не менее рецидивирующие или хронические инфекции могут вызывать утомляемость и влиять на способность работать полный рабочий день.

Влияние ПЦД на функцию лёгких оценивали в тридцатилетнем исследовании [23]. Семьдесят четыре пациента прошли интервал тестирования лёгочной функции по медиане 9,5 (диапазон 1,5—30,2) года. Группа состояла в основном из детей и молодых лиц. Отмечено постепенное снижение лёгочной функции, которое не было связано с возрастом или исходным функциональным состоянием лёгких [46].

Таким образом, синдром неподвижных ресничек объединяет пациентов с цилиарной акинезией, дис-кинезией и аплазией. Окончательный его диагноз основан на визуализации специфических дефектов ресничек. Меры повышения мукоцилиарного клиренса и снижения респираторных инфекций включают ежедневную физиотерапию грудной клетки и раннее лечение респираторных инфекций. У больных с терминальной дыхательной недостаточностью терапией выбора является двухсторонняя трансплантация лёгких. При транспозиции органов может потребоваться модифицирующая хирургическая процедура в виде одновременной пересадки сердца и лёгкого. Так как неподвижность или дисфункция ресничек обычно ассоциируются с аномальной подвижностью сперматозоидов, пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможном бесплодии [47].

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Knowles M.R., Daniels L.A., Davis S.D., Zariwala M.A., Leigh M.W. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(8): 913—22.

2. Boon M., Jorissen M., Proesmans M., De Boeck K. Primary ciliary dyskinesia, an orphan disease. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(2): 151—62.

3. Lucas J.S., Burgess A., Mitchison H.M., Moya E., Williamson M., Hogg C. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Arch. Dis. Child. 2014; 99(9): 850—6.

4. Hosie P.H., Fitzgerald D.A., Jaffe A., Birman C.S., Rutland J., Morgan L.C. Presentation of primary ciliary dyskinesia in children: 30 years' experience.tkiewicz E., Witt M. Recent advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J. Med. Genet. 2015; 52(1): 1—9.

7. Mitchison H.M., Schmidts M., Loges N.T., Freshour J., Dritsoula A., Hirst R.A. et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat. Genet. 2012; 44(4): 381—9.

8. Zariwala M.A., Omran H., Ferkol T.W. The emerging genetics of primary ciliary dyskinesia. Proc. Am. Thorac. Soc. 2011; 8(5): 430—3.

9. Ferkol T.W., Puffenberger E.G., Lie H., Helms C., Strauss K.A., Bow-cock A. et al. Primary ciliary dyskinesia-causing mutations in Amish and Mennonite communities. J. Pediatr. 2013; 163(2): 383—7.

10. Lie H., Zariwala M.A., Helms C., Bowcock A.M., Carson J.L., Brown D.E. 3 rd, et al. Primary ciliary dyskinesia in Amish communities. J. Pediatr. 2010; 156(6): 1023—5.

11. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat. Genet. 2011; 43(1): 72—9.

12. Becker-Heck A., Zohn I.E., Okabe N., Pollock A., Lenhart K.B., Sullivan-Brown J. et al. The coiled-coil domain containing protein

CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat. Genet. 2011; 43(1): 79—84.

13. Vallet C., Escudier E., Roudot-Thoraval F., Blanchon S., Fauroux B., Beydon N. et al. Primary ciliary dyskinesia presentation in 60 children according to ciliary ultrastructure. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(8): 1053—60.

14. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191(3): 316—24.

15. Horani A., Brody S.L., Ferkol T.W. Picking up speed: advances in the genetics of primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Res. 2014; 75(1): 158—64.

16. Lobo L.J., Zariwala M.A., Noone P.G. Primary ciliary dyskinesia. QJM. 2014; 107(9): 691—9.

17. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Leigh M.W., Sears P.R., Davis S.D., Wolf W.E. et al. Mutations in RSPh2 cause primary ciliary dyskinesia with a unique clinical and ciliary phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 189(6): 707—17.

18. Raidt J., Wallmeier J., Hjeij R., Onnebrink J.G., Pennekamp P., Loges N.T, et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2014; 44(6): 1579—88.

19. Богорад А.Е., Сорокина Е.В., Захаров П.П., Розинова Н.Н. Первичная цилиарная дискинезия: анализ семейных случаев заболевания. Земский врач. 2012; 6: 9—12.

20. Yiallouros P.K., Kouis P., Middleton N., Nearchou M., Adamidi T., Georgiou A. et al. Clinical features of primary ciliary dyskinesia in Cyprus with emphasis on lobectomized patients. Respir. Med. 2015; 109(3): 347—56.

21. Павлова Т.Б., Шинкарева В.М. Первичная цилиарная дискинезия. Клиническое наблюдение. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016; 1: 75—7.

22. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(5): 545—9.

23. Marthin J.K., Petersen N., Skovgaard L.T., Nielsen K.G. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(11): 1262—8.

24. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinel-lato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 566—71.

25. Pruliere-Escabasse V., Coste A., Chauvin P., Fauroux B., Tamalet A., Garabedian Е.Н. et al. Otologic features in children with primary ciliary dyskinesia. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 136(11): 1121—6.

26. Berlucchi M., de Santi M.M., Bertoni E., Spinelli E., Timpano S., Pa-doan R. Ciliary aplasia associated with hydrocephalus: an extremely rare occurrence. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2012; 269(10): 2295—9.

27. Брагина Е.Е., Сорокина Т.М., Арифулин Е.А., Курило Л.Ф. Генетически обусловленные формы патозооспермии. Обзор литературы и результаты исследований. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 3: 29—39.

28. Лебеденко А.А., Козырева Т.Б., Шокарев А.В., Тараканова Т.Д., Касьян М.С., Носова Е.В. и др. Случай синдрома Картагенера у новорождённого ребёнка. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 4: 58—61.

29. Madsen A., Green K., Buchvald F., Hanel B., Nielsen K.G. Aerobic fitness in children and young adults with primary ciliary dyskinesia. PloS One. 2013; 8(8): e71409 (1—8). DOI: 10.1371/journal. pone.0071409.

30. Jackson C.L., Behan L., Collins S.A., Goggin P.M., Adam E.C., Coles J.L. et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47(3): 837—48.

31. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as first-line test for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 559—65.

32. Leigh M.W., Hazucha M.J., Chawla K.K., Baker B.R., Shapiro A.J., Brown D.E. et al. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10(6): 574—81.

33. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2012; 40(4): 1024—32.

34. Pifferi M., Bush A., Maggi F., Michelucci A., Ricci V., Conidi M.E. et al. Nasal nitric oxide and nitric oxide synthase expression in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 572—7.

35. Kouis P., Papatheodorou S.I., Yiallouros P.K. Diagnostic accuracy of nasal nitric oxide for establishing diagnosis of primary ciliary dyskinesia: a meta-analysis. BMC Pulm. Med. 2015; 15: 153(1—9). DOI: 10.1186/s12890-015-0147-3.

ОБзОр

36. Boon M., Smits A., Cuppens H., Jaspers M., Proesmans M., Dupont L.J. et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Or-phanet J. Rare Dis. 2014; 9: 11. DOI: 10.1186/1750-1172-9-11.

37. Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Герасимова Н.П. Вентиляционная сцинтиграфия легких у детей. Рос. педиатр. журн. 2014; 17(6): 28—31.

38. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова

H.Л., Никитин А.В., Герасимова Н.П., Кустова О.В. Современная ядерная медицина в педиатрии. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(4): 4—13.

39. Stannard W.A., Chilvers M.A., Rutman A.R., Williams C.D., O'Callaghan C. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(4): 307—14.

40. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2010; 35(5): 1057—63.

41. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., Черневич В.П., Смирнов И.Е. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(3): 50—3.

42. Благовидов Д.А., Симонова О.И., Костинов М.П., Смирнов И.Е. Синегнойная инфекция у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и проблемы ее вакцинопрофи-лактики. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(6): 54—60.

43. Гегенава А.В., Схиртладзе М.Р., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Синдром Зиверта—Картагенера в практике интерниста. Российские медицинские вести. 2013; 18 (1): 70—6.

44. Campbell R. Managing upper respiratory tract complications of primary ciliary dyskinesia in children. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12(1): 32—8.

45. Брагина Е.Е., Бочарова Е.Н. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2014; 1: 41—50.

46. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A. et al. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr. Pulmonol. 2012; 47(5): 498—504.

47. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Беляева И.А., Бомбар-дирова Е.П., Смирнов И.Е. Медико-социальные проблемы вспомогательных репродуктивных технологий с позиции педиатрии. ВестникРАМН. 2015; 20(3): 307—14.

REFERENCES

1. Knowles M.R., Daniels L.A., Davis S.D., Zariwala M.A., Leigh M.W. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(8): 913—22.

2. Boon M., Jorissen M., Proesmans M., De Boeck K. Primary ciliary dyskinesia, an orphan disease. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(2): 151—62.

3.tkiewicz E., Witt M. Recent advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J. Med. Genet. 2015; 52(1): 1—9.

7. Mitchison H.M., Schmidts M., Loges N.T., Freshour J., Dritsoula A., Hirst R.A. et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat. Genet. 2012; 44(4): 381—9.

8. Zariwala M.A., Omran H., Ferkol T.W. The emerging genetics of primary ciliary dyskinesia. Proc. Am. Thorac. Soc. 2011; 8(5): 430—3.

9. Ferkol T.W., Puffenberger E.G., Lie H., Helms C., Strauss K.A., Bow-cock A. et al. Primary ciliary dyskinesia-causing mutations in Amish and Mennonite communities. J. Pediatr. 2013; 163(2): 383—7.

10. Lie H., Zariwala M.A., Helms C., Bowcock A.M., Carson J.L., Brown D.E. 3 rd, et al. Primary ciliary dyskinesia in Amish communities. J. Pediatr. 2010; 156(6): 1023—5.

11. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav

I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motil-ity in humans and dogs. Nat. Genet. 2011; 43(1): 72—9.

12. Becker-Heck A., Zohn I.E., Okabe N., Pollock A., Lenhart K.B., Sullivan-Brown J. et al. The coiled-coil domain containing protein CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat. Genet. 2011; 43(1): 79—84.

13. Vallet C., Escudier E., Roudot-Thoraval F., Blanchon S., Fauroux B., Bey-don N. et al. Primary ciliary dyskinesia presentation in 60 children according to ciliary ultrastructure. Eur. J. Pediatr. 2013; 172(8): 1053—60.

14. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2015; 191(3): 316—24.

15. Horani A., Brody S.L., Ferkol T.W. Picking up speed: advances in the genetics of primary ciliary dyskinesia. Pediatr. Res. 2014; 75(1): 158—64.

16. Lobo L.J., Zariwala M.A., Noone P.G. Primary ciliary dyskinesia. QJM. 2014; 107(9): 691—9.

17. Knowles M.R., Ostrowski L.E., Leigh M.W., Sears P.R., Davis S.D., Wolf W.E. et al. Mutations in RSPh2 cause primary ciliary dyskinesia with a unique clinical and ciliary phenotype. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2014; 189(6): 707—17.

18. Raidt J., Wallmeier J., Hjeij R., Onnebrink J.G., Pennekamp P., Loges N.T, et al. Ciliary beat pattern and frequency in genetic variants of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2014; 44(6): 1579—88.

19. Bogorad A.E., Sorokina E.V., Zakharov P.P., Rozinova N.N. Primary ciliary dyskinesia: analysis of family cases. Zemskiy vrach. 2012; 6: 9—12. (in Russian)

20. Yiallouros P.K., Kouis P., Middleton N., Nearchou M., Adamidi T., Georgiou A. et al. Clinical features of primary ciliary dyskinesia in Cyprus with emphasis on lobectomized patients. Respir. Med. 2015; 109(3): 347—56.

21. Pavlova T.B., Shinkareva V.M. Primary ciliary dyskinesia. Clinical observation. Bulletin ESSC SO RAMN. 2016; 1: 75—7. (in Russian)

22. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(5): 545—9.

23. Marthin J.K., Petersen N., Skovgaard L.T., Nielsen K.G. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(11): 1262—8.

24. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinel-lato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 566—71.

25. Pruliere-Escabasse V., Coste A., Chauvin P., Fauroux B., Tamalet A., Garabedian E.H. et al. Otologic features in children with primary ciliary dyskinesia. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 136(11): 1121—6.

26. Berlucchi M., de Santi M.M., Bertoni E., Spinelli E., Timpano S., Pa-doan R. Ciliary aplasia associated with hydrocephalus: an extremely rare occurrence. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2012; 269(10): 2295—9.

27. Bragina E.E., Sorokina T.M., Arifulin E.A., Kurilo L.F. Genetically determined patozoospermia. Literature review and research results. Andrologiyai genitalnaya khirurgiya. 2015; 3: 29—39. (in Russian)

28. Lebedenko A.A., Kozureva T.B., Shokarev A.V., Tarakanova T.B., Kasyan M.S., Nosova E.V. et al. A case of the Kartagener syndrome in a newborn child. Zhurnal fundamentalnoy meditsiny i biologii. 2013; 4: 58—61. (in Russian)

29. Madsen A., Green K., Buchvald F., Hanel B., Nielsen K.G. Aerobic fitness in children and young adults with primary ciliary dyskinesia. PLoS One. 2013; 8(8): e71409 (1—8). DOI: 10.1371/journal. pone.0071409.

30. Jackson C.L., Behan L., Collins S.A., Goggin P.M., Adam E.C., Coles J.L. et al. Accuracy of diagnostic testing in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2016; 47(3): 837—48.

31. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as first-line test for primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 559—65.

32. Leigh M.W., Hazucha M.J., Chawla K.K., Baker B.R., Shapiro A.J., Brown D.E. et al. Standardizing nasal nitric oxide measurement as a test for primary ciliary dyskinesia. Ann. Am. Thorac. Soc. 2013; 10(6): 574—81.

33. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2012; 40(4): 1024—32.

34. Pifferi M., Bush A., Maggi F., Michelucci A., Ricci V., Conidi M.E. et al. Nasal nitric oxide and nitric oxide synthase expression in primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2011; 37(3): 572—7.

35. Kouis P., Papatheodorou S.I., Yiallouros P.K. Diagnostic accuracy of nasal nitric oxide for establishing diagnosis of primary ciliary dyski-nesia: a meta-analysis. BMCPulm. Med. 2015; 15: 153(1—9). DOI: 10.1186/s12890-015-0147-3.

guidelines for practitioners

36. Boon M., Smits A., Cuppens H., Jaspers M., Proesmans M., Dupont L.J. et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Orphanet J. Rare Dis. 2014; 9: 11. DOI: 10.1186/17501172-9-11.

37. Smirnov I.E., Komarova N.L., Gerasimova N.P. Ventilation lung scintigraphy in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(6): 28—31. (in Russian)

38. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E., Komarova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P. et al. Modern nuclear medicine in pediatrics. Ros. pediatr. zhurnl. 2015; 18(4): 4—13. (in Russian)

39. Stannard W.A., Chilvers M.A., Rutman A.R., Williams C.D., O'Callaghan C. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(4): 307—14.

40. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2010; 35(5): 1057—63.

41. Gorinova Yu.V., Simonova O.I., Lazareva A.V., Chernevich V.P., Smirnov I.E. Experience of the sustainable use of inhalations of tobramycin solution in chronic pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Ros. pediatr. zhurn.. 2015; 18(3): 50—3. (in Russian)

42. Blagovidov D.A., Simonova O.I., Kostinov M.P., Smirnov I.E. Pseudomonas infections in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases and problems of its vaccine prevention. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(6): 54—60. (in Russian)

43. Gegenava A.V., Shirtladze M.R., Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Kart-

agener's syndrome in internist's practice. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2013; 18(1): 70—6. (in Russian)

44. Campbell R. Managing upper respiratory tract complications of primary ciliary dyskinesia in children. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12(1): 32—8.

45. Bragina Ye.Ye., Bocharova Ye.N. Quantitative electron microscopic examination of sperm for male infertility diagnosis. Andrologiya i genitalnaya khirurgiya. 2014; 1: 41—50. (in Russian)

46. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A. et al. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr. Pulmonol. 2012; 47(5): 498—504.

47. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Belyaeva I.A., Bom-bardirova E.P., Smirnov I.E. The medical social issues of assisted reproductive technologies from the standpoint of pediatrics. Vestnik RAMN. 2015; 20(3): 307—14. (in Russian)

Поступила 02.06.2017 Принята к печати 21.06.2017

Сведения об авторах:

Зрячкин Николай Иванович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: [email protected];

Кузнецова Марина Анатольевна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, e-mail: [email protected]

помощь практическому врачу

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.24-053.2-085.373

Давыдова И.В., Намазова-БарановаЛ.С., Федосеенко М.В., Казакова К.А., Ткаченко Н.Е., Акоев Ю.С.

ИММУНИЗАЦИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ ПРОТИВ РЕСПИРАТОРНЫХ ПАТОГЕНОВ

ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр.1

Профилактика обострений бронхолёгочной дисплазии (БЛД) непосредственно влияет на исход заболевания и относится к приоритетным направлениям пульмонологии раннего детского возраста. Установлено, что сезонная иммунопрофилактика тяжёлого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВИ) па-ливизумабом и вакцинопрофилактика пневмококковой и гемофильной инфекций у детей с формирующейся или сформированной БЛД позволяют уменьшить частоту госпитализации, проведения реанимационных мероприятий и летальных исходов. Авторами представлены собственные данные о результатах пассивной и активной иммунизации детей с БЛД против возбудителей респираторного спектра.

Ключевые слова: недоношенные дети; бронхолёгочная дисплазия; респираторно-синцитиальный вирус; паливизумаб; вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекций.

Для цитирования: Давыдова И.В., Намазова-Баранова Л.С., Федосеенко М.В., Казакова К.А, Ткаченко Н.Е., Акоев Ю.С. Иммунизация больных с бронхолёгочной дисплазией против респираторных патогенов. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 245-249. DOI 10.18821/1560-9561-2017-20(4)-245-249.

Davydova I.V., Namazova-Baranova L.S., Fedoseenko M.V., Kazakova K.A., Tkachenko N.E., Akoev Yu.S.

IMMUNIZATION OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA PATIENTS AGAINST RESPIRATORY PATHOGENS

National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation

■ Prevention of exacerbations of bronchopulmonary dysplasia (BPD) directly affects the outcome of the disease and belongs to the priority areas ofpulmonology of early childhood age. Seasonal immunoprophylaxis of the severe course of

Для корреспонденции: Давыдова Ирина Владимировна, д-р мед. наук, зав. отд-нием восстановительного лечения детей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ педиатрии ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]

Первичная цилиарная дискинезия: состояние проблемы и перспективы | Новак

1. Hildebrandt F., Benzing T., Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364(16):1533–1543. doi: 10.1056/NEJMra1010172.

2. Зиверт А.К. Случай врожденной бронхоэктазии у больного с обратным расположением внутренних органов. Русский врач. 1902;1(38):1361–1362.

3. Kartagener М., Mulli К. Familiares Vorkommen von brouchiktasien. Schweiz Z Tuberk. 1956;13:221–225.

4. Eliasson R., Mossberg B., Camner P., Afzelius B.A. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. New Engl J Med. 1977;297(1):1–6. doi: 10.1056/NEJM197707072970101.

5. Afzelius B., Camner P., Eliasson R., Mossberg B. Kartagener’s syndrome does exit. Lancet. 1978;2(8096):950. doi: 10.1016/s0140-6736(78)91676-8.

6. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. M.: Династия; 2007. 78 с.

7. Lucas J.S.A., Walker W.T., Kuehni C.E., Lazor R. Primary ciliary dyskinesia. In: Courdier J.-F. (ed.). Orphan Lung Diseases. Lausanne; 2011, pp. 201–217. doi: 10.1183/1025448x.10008310.

8. O’Callaghan C., Chetcuti P., Moya E. High prevalence of primary ciliary dyskinesia in a British Asian population. Arch Dis Child. 2010;95(1):51–52. doi: 10.1136/adc.2009.158493.

9. Coren M.E., Meeks M., Morrison I., Buchdahl R.M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history. Acta Paediatr. 2002;91(6):667–669. doi: 10.1080/080352502760069089.

10. Kuehni C.E., Frischer T., Strippoli M.P., Maurer E., Bush A., Nielsen K.G. et al. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur Respir J. 2010;36(6):1248–1258. doi: 10.1183/09031936.00001010.

11. Sommer J.U., Schäfer K., Omran H., Olbrich H., Wallmeier J., Blum A. et al. ENT manifestations in patients with primary ciliary dyskinesia: prevalence and significance of otorhinolaryngologic co-morbidities. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011;268(3):383–388. doi: 10.1007/s00405-010-1341-9.

12. Богорад А.Е., Дьякова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Первичная цилиарная дискинезия: современные подходы к диагностике и терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64:(5):123–133. doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-5-123-133.

13. Werner C., Lablans M., Ataian M., Raidt J., Wallmeier J., Große-Onnebrink J. et al. An international registry for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2016;47(3):849–859. doi: 10.1183/13993003.00776-2015.

14. Fedakar A., Aydogdu C. Clinical features of neonates treated in the intensive care unit for respiratory distress. Turk J Pediatr. 2011;53(2):173–179. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21853655/.

15. Ferkol T., Leigh M. Primary ciliary dyskinesia and newborn respiratory distress. Semin Perinatol. 2006;30(6):335–340. doi: 10.1053/j.semperi.2005.11.001.

16. Mullowney T., Manson D., Kim R., Stephens D., Shah V., Dell S. Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress. Pediatrics. 2014;134(6):1160–1166. doi: 10.1542/peds.2014-0808.

17. Nakhleh N., Francis R., Giese R.A., Tian X., Li Y., Zariwala M.A. et al. High prevalence of respiratory ciliary dysfunction in congenital heart disease patients with heterotaxy. Circulation. 2012;125(18):2232–2242. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079780.

18. Goutaki M., Meier A.B., Halbeisen F.S., Lucas J.S., Dell S.D., Maurer E. et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2016;48(8):1081–1095. doi: 10.1183/13993003.00736-2016.

19. Noone P.G., Leigh M.W., Sannuti A., Minnix S.L., Carson J.L., Hazucha M. et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4):459–467. doi: 10.1164/rccm.200303-365OC.

20. Pifferi M., Bush A., Caramella D., Di Cicco M., Zangani M., Chinellato I. et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2011;37(3):566–571. doi: 10.1183/09031936.00068810.

21. Sagel S.D., Davis S.D., Campisi P., Dell S.D. Update of respiratory tract disease in children with primary ciliary dyskinesia. Proc Am Thorac Soc. 2011;8(5):438–443. doi: 10.1513/pats.201103-024SD.

22. Patella V., Bocchino M., Steinhilber G. Asthma is associated with increased susceptibility to infection. Minerva Med. 2015;106(4 Suppl.):1–7. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27427119/

23. Fliegauf M., Olbrich H., Horvath J., Wildhaber J.H., Zariwala M., Kennedy M. et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1343–1949. doi: 10.1164/rccm.200411-1583OC.

24. Davis S.D., Ferkol T.W., Rosenfeld M., Lee H.S., Dell S.D., Sagel S.D. et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(3):316–324. doi: 10.1164/rccm.201409-1672OC.

25. Munro N.C., Currie D.C., Lindsay K.S., Ryder T.A., Rutman A., Dewar A. et al. Fertility in men with primary ciliary dyskinesia presenting with respiratory infection. Thorax. 1994;49(7):684–687. doi: 10.1136/thx.49.7.684.

26. Eliasson R., Mossberg B., Camner P., Afzelius B.A. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med. 1977;297(1):1–6. doi: 10.1056/NEJM197707072970101.

27. Mossberg B., Afzelius B.A., Eliasson R., Camner P. On the pathogenesis of obstructive lung disease. A study on the immotile-cilia syndrome. Scand J Respir Dis. 1978;59(2):55–65. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/684380/.

28. Afzelius B.A. Genetic and ultrastructural aspects of the immotile-cilia syndrome. Am J Hum Genet. 1981;33(6):852–864. Available at: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1685161/.

29. Yan-Wei S., Ding L., Li P. Management of primary ciliary dyskinesia/Kartagener’s syndrome in infertile male patients and current progress in defining the underlying genetic mechanism. Asian J Androl. 2014;16(1):101–106. doi: 10.4103/1008-682X.122192.

30. Afzelius B.A. Cilia-related diseases. J Pathol. 2004;204(4):470–477. doi: 10.1002/path.1652.

31. Halbert S.A., Patton D.L., Zarutskie P.W., Soules M.R. Function and structure of cilia in the fallopian tube of an infertile woman with Kartagener’s syndrome. Hum Reprod. 1997;12(1):55–58. doi: 10.1093/humrep/12.1.55.

32. Kennedy M.P., Ostrowski L.E. Primary ciliary dyskinesia and upper airway diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2006;6(6):513–517. doi: 10.1007/s11882-006-0030-7.

33. Nakhleh N., Francis R., Giese R.A., Tian X., Li Y., Zariwala M.A. et al. High prevalence of respiratory ciliary dysfunction in congenital heart disease patients with heterotaxy. Circulation. 2012;125(18):2232–2242. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079780.

34. Goutaki M., Meier A.B., Halbeisen F.S., Lucas J.S., Dell S.D., Maurer E. et al. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2016;48(4):1081–1095. doi: 10.1183/13993003.00736-2016.

35. Shah A., Shoemark A., MacNeill S.J., Bhaludin B., Rogers A., Bilton D. et al. A longitudinal study characterising a large adult primary ciliary dyskinesia population. Eur Respir J. 2016;48(2):441–450. doi: 10.1183/13993003.00209-2016.

36. Maglione M., Bush A., Montella S., Mollica C., Manna A., Esposito A., Santamaria F. Progression of lung disease in primary ciliary dyskinesia: is spirometry less accurate than CT? Pediatr Pulmonol. 2012;47(5):498–504. doi: 10.1002/ppul.21569.

37. Fuchs S.I., Ellemunter H., Eder J., Mellies U., Grosse-Onnebrink J., Tümmler B. et al. Feasibility and variability of measuring the lung clearance index in a multi-center setting. Pediatr Pulmonol. 2012;47(7):649–657. doi: 10.1002/ppul.21610.

38. Boon M., Vermeulen F.L., Gysemans W., Proesmans M., Jorissen M., De Boeck K. Lung structure-function correlation in patients with primary ciliary dyskinesia. Thorax. 2015;70(4):339–345. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-206578.

39. Irving S.J., Ives A., Davies G., Donovan J., Edey A.J., Gill S.S. et al. Lung clearance index and high-resolution computed tomography scores in primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(5):545–549. doi: 10.1164/rccm.201304-0800OC.

40. Coren M.E., Meeks M., Morrison I., Buchdahl R.M., Bush A. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history. Acta Paediatr. 2002;91(6):667–669. doi: 10.1080/080352502760069089.

41. Shapiro A.J., Zariwala M.A., Ferkol T., Davis S.D., Sagel S.D., Dell S.D. et al. Diagnosis, monitoring, and treatment of primary ciliary dyskinesia: PCD foundation consensus recommendations based on state of the art review. Pediatr Pulmonol. 2016;51(2):115–132. doi: 10.1002/ppul.23304.

42. Розинова Н.Н., Сухоруков В.С., Мизерницкий Ю.Л., Ружицкая Е.А., Смирнова М.О., Захаров П.П. Диагностика цилиарной дискинезии с использованием фазово-контрастной и компьютеризированной световой микроскопии. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2009;(9):72–77. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=24019198.

43. Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н., Шахназарова М.Д., Павлинова Е.Б. Орфанные заболевания легких у детей.М.: Медпрактика-М; 2015. 240 с. Режим доступа: https://books-up.ru/ru/excerpt/orfannye-zabolevaniyalegkih-u-detej-2715838/?page=9.

44. Lucas J.S., Barbato A., Collins S.A., Goutaki M., Behan L., Caudri D. et al. European respiratory society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2017;49(1):1601090. doi: 10.1183/13993003.01090-2016.

45. Marthin J.K., Nielsen K.G. Choice of nasal nitric oxide technique as firstline test for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2011;37(3):559–565. doi: 10.1183/09031936.00032610.

46. Walker W.T., Jackson C.L., Lackie P.M., Hogg C., Lucas J.S. Nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2012;40(4):1024–1032. doi: 10.1183/09031936.00176111.

47. American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):912–930. doi: 10.1164/rccm.200406-710ST.

48. Sturgess J.M., Turner J.A. Ultrastructural pathology of cilia in the immotile cilia syndrome. Perspect Pediatr Pathol. 1984;8(2):133–161. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6377227/.

49. Papon J.F., Coste A., Roudot-Thoraval F., Boucherat M., Roger G., Tamalet A. et al. A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. 2010;35(5):1057–1063. doi: 10.1183/09031936.00046209.

50. Shoemark A., Dixon M., Corrin B., Dewar A. Twenty-year review of quantitative transmission electron microscopy for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. J Clin Pathol. 2012;65(3):267–271. doi: 10.1136/jclinpath-2011-200415.

51. O’Callaghan C., Rutman A., Williams G.M., Hirst R.A. Inner dynein arm defects causing primary ciliary dyskinesia: repeat testing required. Eur Respir J. 2011;38(3):603–607. doi: 10.1183/09031936.00108410.

52. Schwabe G.C., Hoffmann K., Loges N.T., Birker D., Rossier C., de Santi M.M. et al. Primary ciliary dyskinesia associated with normal axoneme ultrastructure is caused by DNAh21 mutations. Hum Mutat. 2008;29(2):289–298. doi: 10.1002/humu.20656.

53. Bush A., Cole P., Hariri M., Mackay I., Phillips G., O’Callaghan C. et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of care. Eur Respir J. 1998;12(4):982–988. doi: 10.1183/09031936.98.12040982.

54. Fliegauf M., Olbrich H., Horvath J., Wildhaber J.H., Zariwala M., Kennedy M. et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1343–1949. doi: 10.1164/rccm.200411-1583OC.

55. Wirschell M., Olbrich H., Werner C., Tritschler D., Bower R., Sale W.S. et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat Genet. 2013;45(3):262–268. doi: 10.1038/ng.2533.

56. Merveille A.C., Davis E.E., Becker-Heck A., Legendre M., Amirav I., Bataille G. et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat Genet. 2011;43(1):72–78. doi: 10.1038/ng.726.

57. Katsuhara K., Kawamoto S., Wakabayashi T., Belsky J.L. Situs inversus totalis and Kartagener’s syndrome in a Japanese population. Chest. 1972;61(1):56–61. doi: 10.1378/chest.61.1.56.

58. Sturgess J.M., Turner J.A. Ultrastructural pathology of cilia in the immotile cilia syndrome. Perspect Pediatr Pathol. 1984;8(2):133–161.Available at:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6377227/.

59. Leigh M.W., Horani A., Kinghorn B., O’Connor M.G., Zariwala M.A., Knowles M.R. Primary Ciliary Dyskinesia (PCD): A genetic disorder of motile cilia. Transl Sci Rare Dis. 2019;4(1–2):51–75. doi: 10.3233/TRD-190036.

60. Liu G., Wang L., Pan J. Chlamydomonas WDR92 in association with R2TPlike complex and multiple DNAAFs to regulate ciliary dynein preassembly. J Mol Cell Biol. 2018;11(9):770–780. doi: 10.1093/jmcb/mjy067.

61. Boon M., Wallmeier J., Ma L., Loges N.T., Jaspers M., Olbrich H. MCIDAS mutations result in a mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat Commun. 2014;5:4418. doi: 10.1038/ncomms5418.

62. Loges N.T., Omran H. Dynein dysfunction as a cause of primary ciliary dyskinesia and other ciliopathies. In: King S.M. (ed.). Dynein: Mechanics, Dysfunction, and Disease. 2 nd ed. Elsevier; 2018, рр. 316–355.

63. Hjeij R., Onoufriadis A., Watson C.M., Slagle C.E., Klena N.T., Dougherty G.W.et al. CCDC151 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disruption of the outer dynein arm docking complex formation. Am J Hum Genet. 2014;95(3):257–274. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.08.005.

64. Wirschell M., Olbrich H., Werner C., Tritschler D., Bower R., Sale W.S. et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat Genet. 2013;45(3):262–268. doi: 10.1038/ng.2533.

65. Piperno G., Huang B., Ramanis Z., Luck D.J. Radial spokes of Chlamydomonas flagella: polypeptide composition and phosphorylation of stalk components. J Cell Biol. 1981;88(1):73–79. doi: 10.1083/jcb.88.1.73.

66. Poprzeczko M., Bicka M., Farahat H., Bazan R., Osinka A., Fabczak H. et al. Rare Human Diseases: Model Organisms in Deciphering the Molecular Basis of Primary Ciliary Dyskinesia. Cell. 2019;8(12):1614. doi: 10.3390/cells8121614.

67. Rubbo B., Lucas J.S. Clinical care for primary ciliary dyskinesia: current challenges and future directions. Eur Respir Rev. 2017;26(145):170023. doi: 10.1183/16000617.0023-2017.

68. Bradley J., Moran F., Greenstone M. Physical training for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;2002(3):CD002166. doi: 10.1002/14651858.CD002166.

69. Mirra V., Caffarelli C., Maglione M., Valentino R., Perruolo G., Mazzarella C. et al. Hypovitaminosis D: a novel finding in primary ciliary dyskinesia. Ital J Pediatr. 2015;41:14. doi: 10.1186/s13052-015-0119-5.

70. Phillips G.E., Thomas S., Heather S., Bush A. Airway response of children with primary ciliary dyskinesia to exercise and beta2-agonist challenge. Eur Respir J. 1998;11(6):1389–1391. doi: 10.1183/09031936.98.11061389.

71. Hart A., Sugumar K., Milan S.J., Fowler S.J., Crossingham I. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD002996. doi: 10.1002/14651858.CD002996.pub3.

72. Kellett F., Robert N.M. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011;105(12):1831–1835. doi: 10.1016/j.rmed.2011.07.019.

73. Cole P.J. Inflammation: a two-edged sword – the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6–15. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3533593/.

74. Spagnolo P., Fabbri L.M., Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J. 2013;42(1):239–251. doi: 10.1183/09031936.00136712.

75. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия. Consilium Medicum. 2006;(1):37–39. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23217167.

76. Altenburg J., de Graaff C.S., Stienstra Y., Sloos J.H., van Haren E.H., Koppers R.J. et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(12):1251–1259. doi: 10.1001/jama.2013.1937.

77. Богорад А.Е., Мизерницкий Ю.Л., Дьякова С.Э., Соколова Л.В., Захаров П.П., Зорина И.Е. и др. Опыт работы Всероссийского центра первичной цилиарной дискинезии у детей. Тезисы XIX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» с международным участием. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(4):298. Режим доступа: https://congress-pedklin.ru/pgs/downloads/theses.pdf.

Первичная цилиарная дискинезия собак | Ветеринарная клиника доктора Шубина

Описание и причины

Первичная цилиарная дискинезия собак (синдром неподвижных ресничек) – наследственный дефект строения микротубул ресничек дыхательных путей, мочеполового тракта и слухового канала, предположительно передающийся по наследству аутосомно-рецессивным путем.

В норме реснички формируются из девяти пар микротубул окруженных центральной парой. Внутренние и наружные динеиновые плечи (dynein arms) соединяют микротубулы, энзим динеин расщепляет АТФ для обеспечения энергией необходимой для подвижности ресничек. Первичная цилиарная дискинезия – врожденное или приобретенное нарушение связанное с дефектом диненовых плеч (полное или частичное их отсутствие), ведущее к нарушению в движении ресничек.

При первичной цилиарной дискинезии может произойти поражение абсолютно всех органов с содержанием в них ресничек, включая дыхательную систему, среднее ухо, репродуктивный тракт, центральную нервную систему и почки. Изменение нормальной функции ресничек может вести к развитию ринита, синусита, бронхоэктазии, воспаления среднего уха, гидроцефалии, расширению почечных тубул и бесплодию (чаще у самцов). У собак, первичная цилиарная дискинезия чаще всего проявляется в поражении дыхательной системы. Вторым по частоте проявлений являются признаки поражения среднего уха и бесплодие у самцов (самки остаются плодовитыми), следует отдельно сказать, что жгутик сперматозоида – это модифицированная ресничка. Нарушение оттока спинномозговой жидкости обычно сопровождается увеличением желудочков мозга той или иной степени выраженности (гидроцефалия), но данный феномен редко приобретает клиническую значимость.

Ряд авторов выделяют первичную цилиарную дискинезию развивающуюся на фоне различных патологических воздействий. Суть в том, что приобретенные структурные и функциональные нарушения ресничек могут развиваться вторично к различным заболеваниям дыхательной системы, такими как инфекционные поражения (вирусы, бактерии, миклопламы), воспалительные нарушения и вдыхании токсинов (пр. дым). Приобретенные нарушения разграничиваются от первичных по типу определяемых ультраструктурных нарушений ресничек.

Синдром Картагенера (триада Картагенера) – первичная цилиарная дискинезия сопровождающаяся частичной или полной транспозицией внутренних органов (situs inversus) и бронхоэктазией, существует неопубликованное наблюдение данного синдрома у норвежского елхунда и домашней короткошерстной кошки.

Клинические признаки и диагноз

Признаки первичной цилиарной дискинезии у собак обычно начинают проявляться уже в молодом возрасте (от 5 недель), но может отмечаться длительное бессимптомное течение с развитием симптоматики в более позднем возрасте (от 6 месяцев до 10 лет). Заболевание описано для таких пород как ньюфаундленд, ротвейлер, голден ретривер, старая английская овчарка, английский спрингер спаниель, гордон (шотландский) сеттер, английский сеттер, английский пойнтер, бордер колли, чихуахуа, шарпей, далматин и доберман пинчер. Аутосомно-рецессивная передача определена у таких пород как доберман пинчер, английский спрингер спаниель и бишон фриз

Основным поводом обращения в ветеринарную клинику служат хронические двусторонние истечения из носа и чихание, антибактериальная терапия ведет к разрешению процесса, но после отмены антибиотиков – заболевание возвращается. Ввиду наследственности патологии, сходные признаки могут отмечаться у родственников, особенно это выражено братьев и сестер, когда в одном помете поражаются несколько особей. При прогрессе заболевания, у животного может присоединиться кашель на фоне бронхита и общее угнетение при развитии бронхопневмонии. Другими признаками при обследовании животного с первичной цилиарной дискинезией может быть частичная или полная глухота, а также бесплодие у кобелей.

При физикальном обследовании собаки с первичной цилиарной дискинезией может определяться влажный кашель, признаки хронической инфекции верхних дыхательных путей, повышенный трахеальный рефлекс и шумы различной выраженности при аскультации трахеи и грудной клетки. При радиографическом исследовании, врач ветеринарной клиники может выявить признаки бронхита, пневмонии и бронхоэктазии, особое внимание при подозрении на первичную цилиарную цилиарную дискинезию, следует уделять нормальному расположению внутренних органов (исключение транспозиции).

Трахеальный смыв и бронхоальвеолярный лаваж обычно выявляет хроническую бронхопневмонии с гнойным экссудатом, при проведении культурального исследования чаще выделяются Mycoplasma spp. и Pasteurella multocida. При проведении бронхоскопии на фоне первичной цилиарной дискенезии может быть забран материал (биоптаты) для проведения электронной микроскопии и определения ультраструктурных отклонений, которые обычно включают укорочение денииновых плеч, атипичную ориентацию микротубул и некоторые другие изменения.

Диагноз первичной цилиарной дискинезии обычно устанавливается на основании грамотно проведенной сцинтиграфии с техницием. Суть диагностики посредством сцинтиграфии заключаются в том, что на слизистую трахеи наносится 99mTc и отслеживается его клиренс посредством γ камеры, при определенных показателях клиренса – диагноз можно считать подтвержденным.

Лечение и прогнозы

Ввиду того, что первичная цилиарная дискинезия является наследственным заболеванием и нормальную функцию ресничек восстановить не представляется возможным – лечение направлено ну улучшение клиренса дыхательных путей и подавление вторичного бактериального воспаления. Качество жизни животного во многом зависит от тяжести нарушения функции ресничек и уровня оказываемой помощи. Собаки со средней и тяжелой степенью выраженности первичной цилиарной дискинезии могут жить достаточно длительные периоды жизни с данным заболеванием, на фоне адекватной антибактериальной терапии, небулизации и купажа. Основным смертельным осложнением заболевания является тяжелая бактериальная пневмония. По сути, лечение первичной цилиарной дискинезии ничем не отличается от лечения при бактериальной бронхопневмонии.

Животные с установленной первичной цилиарной дискинезией должны быть исключены из разведения, ввиду наследственного характера дефекта.

 

Валерий Шубин, ветеринарный врач, г. Балаково

запись к врачу — ДокДок СПб

Лоры (отоларингологи) Санкт-Петербурга - последние отзывы

Доктор очень хороший, вежливый и внимательный. Она проверила меня, всё объяснила и назначила лечение.

Назира, 29 мая 2021

У доктора очень легкая рука. Врач сделал мне процедуру и все понятно объяснил. Все прошло хорошо! Вежливый и внимательный специалист.

Селара, 09 июня 2021

Простой и невысокомерный доктор - профессионал своего дела. Она все полностью проконтролировала и очень хорошо все посмотрела. Врач также мне рассказала как лечить и что делать для профилактики. Еще специалист почистила мне серные пробки в ушах. Доктор сначала оперирует медицинскими терминами, а потом на простом человеком языке все объясняет. Я всем доволен!

Андрей, 09 июня 2021

Отвратительно! Мне не понравилось! Доктор не смог найти подход к ребёнку и сказал, что у него специализация на взрослых пациентах. Посмотрел через зеркало и заявил, что ничего не может сделать. Так же сказал, что нужно снова записываться, потому что сейчас он не готов сделать манипуляцию. Лечение было назначено. Но справедливо ли оно - пока не знаю. Я считаю, если доктор не умеет найти подход к ребенку, то, наверное, это не компетентный специалист и у него недостаточная квалификация. Больше обращаться к данному доктору не хочу!

Ирина, 08 июня 2021

Мне понравилась консультация. Хорошее отношение у врача; вежливая. Доктор осмотрела и взяла мазок. Сделала всё аккуратно. Выписала мне лекарства. Пойду на повторный приём.

Асабрек, 07 июня 2021

Доктор очень внимательный и грамотный. Он долго меня осматриваа, назначил сдачу анализов и лечение.

Мария, 06 июня 2021

Татьяна Борисовна опросила меня о симптомах, провела осмотр, назначила лечение и сдачу анализов. Я обращусь к ней на повторный приём.

Кристина, 06 июня 2021

Врач подробно нас проконсультировал и прописал лечение, которое помогло ребёнку. Он очень внимательный доктор, который подробно отвечает на все вопросы.

Наталья, 05 июня 2021

Приятная девушка, сильный специалист. Все объяснила, прописала лечение

Александр, 05 июня 2021

Врач разбирается в своей области. Она меня осмотрела, доходчиво все объяснила и назначила лечение. Я его сейчас прохожу. Понимающий доктор.

Манас, 04 июня 2021

Показать 10 отзывов из 2857

Первичная дискинезия ресничек: MedlinePlus Genetics

Первичная дискинезия ресничек - это заболевание, характеризующееся хроническими инфекциями дыхательных путей, неправильным расположением внутренних органов и невозможностью иметь детей (бесплодие). Признаки и симптомы этого состояния вызваны аномальными ресничками и жгутиками. Реснички - это микроскопические пальцеобразные выступы, которые выступают из поверхности клеток. Они находятся в слизистой оболочке дыхательных путей, репродуктивной системы и других органов и тканей.Жгутики представляют собой хвостовые структуры, похожие на реснички, которые продвигают сперматозоиды вперед.

В дыхательных путях реснички скоординированно движутся вперед и назад, перемещая слизь по направлению к глотке. Это движение слизи помогает удалить жидкость, бактерии и частицы из легких. Большинство детей с первичной цилиарной дискинезией испытывают проблемы с дыханием при рождении, что говорит о том, что реснички играют важную роль в выводе фетальной жидкости из легких. Начиная с раннего детства, у больных часто развиваются инфекции дыхательных путей.Без правильно функционирующих ресничек в дыхательных путях бактерии остаются в дыхательных путях и вызывают инфекцию. Люди с первичной цилиарной дискинезией также имеют круглогодичную заложенность носа и хронический кашель. Хронические инфекции дыхательных путей могут привести к состоянию, называемому бронхоэктазией, которое повреждает проходы, называемые бронхами, ведущие от дыхательного горла к легким, и может вызвать опасные для жизни проблемы с дыханием.

Некоторые люди с первичной цилиарной дискинезией имеют неправильное расположение органов в груди и животе.Эти аномалии возникают на ранних этапах эмбрионального развития, когда устанавливаются различия между левой и правой сторонами тела. Около 50 процентов людей с первичной цилиарной дискинезией имеют зеркальное отражение внутренних органов (situs inversus totalis). Например, у этих людей сердце находится с правой стороны тела, а не с левой. Situs inversus totalis не вызывает видимых проблем со здоровьем. Когда у человека с первичной цилиарной дискинезией возникает situs inversus totalis, часто говорят, что у него синдром Картагенера.

Примерно 12 процентов людей с первичной цилиарной дискинезией имеют состояние, известное как синдром гетеротаксии или situs ambiguus, которое характеризуется аномалиями сердца, печени, кишечника или селезенки. Эти органы могут быть структурно ненормальными или неправильно расположены. Кроме того, у пораженных людей может отсутствовать селезенка (аспления) или быть множественными селезенками (полиспления). Синдром гетеротаксии возникает из-за проблем с установлением левой и правой сторон тела во время эмбрионального развития.Тяжесть гетеротаксии широко варьируется среди пораженных людей.

Первичная дискинезия ресничек также может привести к бесплодию. Энергичные движения жгутиков необходимы для продвижения сперматозоидов к женской яйцеклетке. Поскольку их сперматозоиды не двигаются должным образом, мужчины с первичной цилиарной дискинезией обычно не могут иметь детей. Бесплодие возникает у некоторых пораженных женщин и, вероятно, связано с аномальными ресничками в маточных трубах.

Еще одним признаком первичной цилиарной дискинезии являются рецидивирующие инфекции уха (средний отит), особенно у детей раннего возраста.При отсутствии лечения средний отит может привести к необратимой потере слуха. Инфекции уха, вероятно, связаны с аномальными ресничками внутреннего уха.

Редко у людей с первичной цилиарной дискинезией наблюдается накопление жидкости в головном мозге (гидроцефалия), вероятно, из-за аномальных ресничек головного мозга.

Симптомы и диагностика первичной цилиарной дискинезии

Каковы симптомы PCD?

Симптомы и тяжесть PCD варьируются от человека к человеку и с течением времени.Обычно первые симптомы появляются в очень раннем возрасте. Новорожденные с PCD часто страдают респираторной недостаточностью, и им может потребоваться кислородная терапия в течение нескольких дней. По мере взросления у них часто появляются ушные инфекции, насморк и кашель, но поскольку это также симптомы многих распространенных детских болезней, на постановку правильного диагноза могут уйти годы.

Наиболее частыми респираторными симптомами PCD являются:

  • Хронический влажный кашель с выделением мокроты, с младенчества, длящийся четыре недели или дольше
  • Хроническая заложенность носа, включая толстый носовой дренаж, который может привести к синуситу
  • Рецидивирующая пневмония или грудная клетка простуды
  • Хронические инфекции среднего уха

Около половины всех людей с PCD страдают синдромом Картагенера.Этот синдром включает три заболевания: хронический синусит, бронхоэктазию и обратное положение (положение внутренних органов противоположно нормальному).

Как диагностируется PCD

Ранняя диагностика PCD важна, поскольку раннее лечение считается важным для замедления прогрессирования заболевания легких, вызванного PCD. Однако диагностика PCD может быть сложной задачей, потому что для нее нет специального теста. Обычно ваш врач начинает с подробного изучения истории болезни и проведения медицинского осмотра.Затем они могут предложить провести серию тестов, таких как анализы крови, мокроты, дыхательные тесты или визуальные тесты, такие как компьютерная томография или рентген грудной клетки. Это может помочь им исключить другие возможные диагнозы.

Если после первоначального тестирования подозрение на PCD все еще сохраняется, ваш врач может посоветовать проконсультироваться со специалистом по уху, носу и горлу или пульмонологом. Хотя есть несколько тестов, которые они могут провести, наиболее полезным в диагностике PCD является генетический тест, чтобы определить, есть ли у вас дефектные гены, связанные с заболеванием.Они также могут использовать электронный микроскоп, чтобы изучить образцы ресничек ваших дыхательных путей.

Недавно стали доступны другие тесты, такие как назальный тест на оксид азота, который измеряет уровень оксида азота при выдохе. Тест на частицы с радиоактивной меткой может помочь вашему врачу понять, насколько хорошо работают ваши реснички, если вы вдыхаете и выдыхаете частицы, которые имеют небольшое безопасное количество радиации.

Первичная цилиарная дискинезия - NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Bartoloni L.Первичная цилиарная дискинезия. В: Руководство NORD по редким заболеваниям, Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2003: 675.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Boon M, Vermeulen FL, Gysemans W, et al. Корреляция структуры и функции легких у пациентов с первичной цилиарной дискинезией, Торакс, 2015; 70: 339-45.

Lobo J, Zariwala MA, Noone PG Первичная цилиарная дискинезия. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36: 169-79.

Вернер C, Оннебринк JG, Омран H Диагностика и лечение первичной цилиарной дискинезии.Реснички 2015; 4: 2

Lucas JS, Burgess A, Mitchison HM, et al. Диагностика и лечение первичной цилиарной дискинезии. Arch Dis Child. 2014; 99: 850-6.

Лукас Дж.Л., Ли М.В. Диагностика первичной цилиарной дискинезии: в поисках золотого стандарта. Eur Respir. 2014; Дж. 44: 1418-22.

Шапиро А.Дж., Дэвис С.Д., Ферколь Т.Ф. и др. Латеральные дефекты, отличные от situs inversus totalis, при первичной цилиарной дискинезии: понимание situs ambiguus и гетеротаксии. Сундук 2014; 146: 1176-86.

Ноулз М.Р., Дэниэлс Л.А., Дэвис С.Д. и др.Первичная цилиарная дискинезия: последние достижения в диагностике, генетике и характеристике клинических заболеваний. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 913-22.

Ли М.В., Хазуча М.Дж., Чавла К.К. и др. Стандартизация назального измерения оксида азота как теста на первичную цилиарную дискинезию. Энн Ам Торак Соц 2013; 10: 574-81.

Ли М.В., Питтман Дж. Э., Карсон Дж. Л. и др. Клинико-генетические аспекты первичной цилиарной дискинезии / синдрома Картагенера. Genet Med. 2009; 11 (7): 473-87.

Кеннеди М.П., ​​Омран Х., Ли М.В. и др.Врожденный порок сердца и другие гетеротаксические дефекты в большой группе пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Тираж. 2007; 115 (22): 2814-21.

Заривала М.А., Ноулз М.Р., Омран Х. Генетические дефекты в структуре и функции ресничек. Энн Рев Физиол. 2007; 69: 423-450.

Брюкнер М. Гетеротаксия, врожденные пороки сердца и первичная цилиарная дискинезия. Тираж. 2007; 115 (22): 2793-5.

Badano JL, Mitsuma N, Beales PL и др. Цилиопатии: новый класс генетических заболеваний человека.Анну Рев Геномис Хум Генет. 2006; 7: 125-148.

Van’s Gravesande KS, Omran H. Первичная цилиарная дискинезия: клинические проявления, диагностика и генетика. Ann Med. 2005; 37: 439-49.

Карлен Б., Стенрам У. Первичная цилиарная дискинезия: обзор. Ultrastruct Pathol. 2005; 29: 217-20.

Noone PG Leigh MW Sannuti A, et al. Первичная цилиарная дискинезия: диагностические и фенотипические особенности. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 169: 459-67.

Афзелиус Б.А. Заболевания, связанные с ресничками.J Pathol. 2004; 204: 470-7.

ИНТЕРНЕТ
Заривала М.А., Ноулз М.Р., Ли М.В. Первичная цилиарная дискинезия. 24 января 2007 г. [Обновлено 28 февраля 2013 г.]. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2015 гг. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1122/ Доступно 19 мая 2015 г.

Первичная цилиарная дискинезия | NHLBI, NIH

К сожалению, лечения для исправления дефектных ресничек дыхательных путей пока нет.(Реснички - это крошечные, похожие на волосы структуры, выстилающие дыхательные пути.) Таким образом, лечение первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) сосредоточено на том, какие симптомы и осложнения у вас есть.

Основными целями лечения PCD являются:

  • Контроль и лечение инфекций легких, носовых пазух и уха
  • Удаление скопившейся слизи из легких и дыхательных путей

Участвующие специалисты

Многие врачи могут помочь лечить тех, у кого есть PCD. Например, неонатолог может заподозрить PCD или другое заболевание легких, если у новорожденного есть проблемы с дыханием при рождении.Неонатолог - это врач, специализирующийся на лечении новорожденных.

Педиатр может заподозрить PCD, если у ребенка хронические (продолжающиеся) инфекции носовых пазух, ушей и / или легких. Педиатр - это врач, специализирующийся на лечении детей. Этот тип врача обеспечивает постоянный уход за детьми с раннего возраста и лечит такие заболевания, как ушные инфекции и проблемы с дыханием.

Отоларинголог также может помочь диагностировать и лечить PCD. Этот тип врача занимается лечением заболеваний ушей, носа и горла, а также называется специалистом по уху, носу и горлу (ЛОР).Если у ребенка хронические инфекции носовых пазух или уха, к уходу за ним может привлечь ЛОР-специалиста.

Пульмонолог может помочь диагностировать или лечить проблемы с легкими, связанные с PCD. Этот тип врача специализируется на диагностике и лечении заболеваний и состояний легких. У большинства людей с PCD в какой-то момент жизни возникают проблемы с легкими.

Патолог - это врач, специализирующийся на выявлении заболеваний путем изучения клеток и тканей под микроскопом. Этот тип врача может помочь диагностировать PCD, рассматривая реснички под микроскопом.

Патологоанатом также может взглянуть на образцы слизи, чтобы узнать, какие типы бактерий вызывают инфекции. Эта информация может помочь вашему врачу решить, какое лечение назначить.

Лечение проблем с дыханием и легкими

Стандартными методами лечения проблем с дыханием и легкими у людей с PCD являются физиотерапия грудной клетки (CPT), упражнения и лекарства.

Одна из основных целей этих процедур - заставить вас кашлять. При кашле из дыхательных путей выводится слизь, что важно для людей с PCD.По этой причине ваш врач также может посоветовать вам избегать лекарств, подавляющих кашель.

Физиотерапия грудной клетки

CPT также называется хлопанием по груди или перкуссией. Это включает в себя удары по груди и спине снова и снова руками или устройством, чтобы вывести слизь из легких, чтобы вы могли ее откашлять.

Вы можете сесть или лечь на живот с опущенной головой, пока делаете CPT. Сила тяжести и силы помогают вывести слизь из легких.

Некоторым людям делать CPT сложно или неудобно.Было создано несколько устройств, помогающих с CPT, например:

  • Электрический нагрудник, известный как механический перкуссор.
  • Надувной терапевтический жилет, использующий высокочастотные радиоволны. Радиоволны направляют слизь, которая находится глубоко в легких, к верхним дыхательным путям, чтобы вы могли ее откашлять.
  • Небольшое портативное устройство, через которое вы выдыхаете. Устройство вызывает вибрацию, которая вытесняет слизь.
  • Маска, которая создает вибрацию, чтобы помочь отделить слизь от стенок дыхательных путей.

Техника дыхания также может помочь удалить слизь, чтобы вы могли ее откашлять. Эти техники включают в себя несколько коротких вдохов или более глубоких вдохов с последующим расслабленным дыханием. Это может помочь разжижить слизь в легких и открыть дыхательные пути.

Exercise

Аэробные упражнения, которые заставляют вас дышать тяжелее, помогают разжижить слизь в дыхательных путях, чтобы вы могли ее откашлять. Физические упражнения также помогают улучшить ваше общее физическое состояние.

Поговорите со своим врачом о том, какие виды и объемы упражнений безопасны для вас или вашего ребенка.

Лекарства

Если у вас PCD, ваш врач может назначить антибиотики, бронходилататоры или противовоспалительные препараты. Эти лекарства помогают лечить инфекции легких, открывают дыхательные пути и уменьшают отек.

Антибиотики являются основным средством профилактики или лечения легочных инфекций. Ваш врач может назначить пероральные или внутривенные (IV) антибиотики.

Устные антибиотики часто используются для лечения легких инфекций. При тяжелых или трудноизлечимых инфекциях вам могут вводить внутривенные антибиотики через трубку, введенную в вену.

Чтобы решить, какие антибиотики вам нужны, ваш врач может отправить образцы слизи патологу. Патолог попытается выяснить, какие бактерии вызывают инфекцию.

Бронходилататоры открывают дыхательные пути, расслабляя мышцы вокруг них. Вы вдыхаете эти лекарства. Часто их принимают непосредственно перед CPT, чтобы очистить легкие от слизи. Вы также можете принимать бронходилататоры перед вдыханием других лекарств в легкие.

Противовоспалительные препараты могут помочь уменьшить отек дыхательных путей, вызванный продолжающимися инфекциями.Эти лекарства могут быть ингаляционными или пероральными.

Лечение инфекций носовых пазух и ушей

Для лечения инфекций ваш врач может порекомендовать солевые растворы для носа и противовоспалительный назальный спрей. Если этих методов лечения недостаточно, вам могут потребоваться лекарства, например антибиотики. Если антибиотики не действуют, возможно хирургическое вмешательство.

Тимпаностомия (tim-pan-OS-toe-me) - это процедура, при которой в барабанные перепонки вводятся маленькие трубки, которые помогают отводить слизь из ушей. Эта процедура может помочь детям с проблемами слуха, вызванными PCD.

Хирургия носа или придаточных пазух может помочь дренировать носовые пазухи и обеспечить кратковременное облегчение симптомов. Однако долгосрочные преимущества этого лечения неясны.

Лечение прогрессирующего заболевания легких

У людей с PCD может развиться серьезное заболевание легких, называемое бронхоэктазией. Это состояние часто лечат с помощью лекарств, гидратации (обильного питья) и CPT.

Если бронхоэктаз серьезно поражает часть легкого, может быть применена операция по удалению этой части легкого.

В очень редких случаях, если другие методы лечения не помогли, трансплантация легких может быть вариантом при тяжелом заболевании легких. Трансплантация легкого - это операция по удалению больного легкого человека и замене его здоровым легким от умершего донора.

Первичная цилиарная дискинезия | Детская больница Филадельфии

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) - редкое наследственное заболевание, вызванное дефектами структуры и / или функции ресничек. Реснички - это крошечные волосовидные структуры, которые необходимы для перемещения жидкостей и частиц в различных частях тела, включая дыхательные пути.

Если есть дефекты ресничек, выстилающих дыхательные пути, организм не может изгнать инородный материал и очистить слизь. Это может привести к легочным осложнениям, включая частые инфекции легких, ушей, горла и носовых пазух.

Люди с PCD могут иметь постоянные или рецидивирующие инфекции, которые могут значительно ухудшить качество их жизни и иногда приводить к необратимым повреждениям и опасным для жизни осложнениям.

Около половины пациентов с PCD имеют дефекты латеральности (напр.грамм. situs inversus totalis, когда сердце появляется в правой части грудной клетки, а не в левой). Когда дефекты ресничек сопровождаются триадой обратного сидения, хроническим синуситом и бронхоэктазией (расширением мелких дыхательных путей), это состояние известно как синдром Картагенера.

PCD характеризуется рецидивирующими респираторными инфекциями, такими как бронхит и / или пневмония. Другие признаки, которые могут указывать на PCD, включают:

  • Хронический кашель
  • Дыхательный дистресс у новорожденного
  • Хроническое свистящее дыхание
  • Избыток слизи
  • Сложность очистки от слизи
  • Хроническая заложенность носа
  • Рецидивирующие инфекции среднего уха
  • Рецидивирующие симптомы простуды

Только генетическое тестирование или идентификация дефектов ресничек под трансмиссионным электронным микроскопом (требующие биопсии) являются специфическими и окончательными для диагностики PCD.Однако существует общее согласие относительно клинических критериев, используемых для диагностики первичной цилиарной дискинезии. Диагностика PCD требует наличия одного или комбинации общих признаков и симптомов:

Болезни ушей, носовых пазух и легких:

  • Хронический кашель
  • Дыхательная недостаточность в период новорожденности
  • Хроническое свистящее дыхание
  • Рецидивирующие инфекции, такие как бронхит и пневмония
  • Избыток слизи
  • Сложность очистки от слизи
  • Хроническая заложенность носа
  • Рецидивирующие инфекции среднего уха
  • Рецидивирующие симптомы простуды

Нарушение размещения органов грудной клетки и брюшной полости:

  • Situs inversus totalis, или обратное зеркальное отображение всех внутренних органов, состояние, при котором все органы обычно функционируют нормально, находясь в положении зеркального отображения
  • Situs неоднозначный, или гетеротаксия, состояние, характеризующееся образованием определенных органов на противоположной стороне тела

Прочие потенциальные индикаторы PCD:

  • Дигитальные дубинки, характеризующиеся увеличением пальцев рук и / или ног из-за увеличения соединительной ткани вокруг ногтей
  • Специфические дефекты ультраструктуры ресничек, идентифицированные с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ).Этот «золотой стандарт» диагностического теста первичной цилиарной дискинезии требует биопсии ресничной ткани дыхательных путей, обычно взятой кисточкой или соскобом носа или трахеи
  • Положительный клинический генетический тест на PCD
  • Необычно низкие уровни оксида азота в носу также могут быть индикатором PCD

В настоящее время нет лекарства от первичной цилиарной дискинезии. Конечная цель лечения пациентов с PCD - замедлить прогрессирование заболевания.Врачи также будут пытаться поддерживать здоровье дыхательных путей и лечить заболевания легких и верхних дыхательных путей. Текущее обращение включает:

  • Лечение инфекций носовых пазух и ушей с помощью промывки носа солевым раствором, противовоспалительных спреев для носа и хирургии носа / носовых пазух
  • Предотвращение и задержка прогрессирующих и / или прогрессирующих заболеваний легких с помощью очистки дыхательных путей, бронходилататоров, муколитиков, антибиотиков и стероидов
  • Мониторинг здоровья дыхательных путей с помощью посева мокроты, бронхоскопии, визуализации и исследования функции легких

Детям, проходящим лечение в Центре PCD при Детской больнице Филадельфии, будет оказана помощь всего спектра педиатров, в том числе специалистов нашего отделения отоларингологии, также известного как уха, носа и горла (ЛОР), и генетики.

Первичная цилиарная дискинезия | CS Mott Children's Hospital

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД), иногда называемая синдромом неподвижных ресничек или синдромом Картегенера, - это редкое заболевание легких, которое вызывает частые инфекции легких, носовых пазух и ушей, хронический кашель и, в конечном итоге, рубцевание легких (бронхоэктазы).

PCD вызывается дефектом ресничек, которые представляют собой микроскопические волосовидные структуры на поверхности клеток дыхательных путей. Реснички отвечают за избавление от слизи, бактерий и частиц.Когда реснички не построены должным образом, слизь, бактерии и частицы застревают в легких, пазухах и внутреннем ухе. Это может привести к ряду респираторных осложнений, включая частые инфекции легких, ушей, горла и носовых пазух. Неисправные реснички также могут привести к ненормальному вращению сердца и внутренних органов, а также к затруднениям при наступлении беременности.

Детская больница C.S. Mott обеспечивает комплексную диагностику и лечение детей, подростков и взрослых с PCD.В нашу команду детских пульмонологов входят специалисты по окончательной диагностике PCD, а также специалисты по индивидуальному уходу за детьми с этим редким заболеванием.

Симптомы первичной цилиарной дискинезии

  • Хронический кашель
  • Хроническая заложенность носа и носовых пазух
  • Проблемы с дыханием в анамнезе на первом месяце жизни
  • Situs inversus (аномальное вращение сердца и внутренних органов, наблюдается примерно у половины всех пациентов с диагнозом PCD)

Диагностика первичной цилиарной дискинезии

Симптомы PCD могут напоминать симптомы других состояний, от аллергии до других хронических респираторных заболеваний.Точный, окончательный диагноз имеет решающее значение для обеспечения оптимального лечения детей с PCD. В нашу команду пульмонологов входят преподаватели, специализирующиеся на диагностике и лечении этого редкого состояния и обладающие особой квалификацией для постановки правильного диагноза.

Наличие некоторых или всех вышеперечисленных симптомов может указывать на диагноз PCD, который подтверждается диагностическим тестированием. Наиболее важные диагностические тесты:

  • Назальное исследование оксида азота: у людей с PCD очень мало газа оксида азота (NO) в носу и пазухах.Тестирование оксида азота - очень чувствительный способ диагностики PCD.
  • Электронная микроскопия: чистя внутреннюю часть носа пациента, мы можем собирать клетки и исследовать их под электронным микроскопом, чтобы увидеть, правильно ли устроены реснички.
  • Генетическое тестирование: дефекты структуры ресничек вызваны мутацией в одном из многих генов, ответственных за нормальное производство белков ресничек. Генетические тесты становятся все более доступными и могут быть важным способом диагностики PCD.

Лечение первичной цилиарной дискинезии

Пациентам с PCD требуется ежедневное дыхание и физиотерапия грудной клетки, а также антибиотики для лечения инфекции. К сожалению, лекарства от PCD нет. Но благодаря регулярным визитам к врачу и проверке функции легких мы можем оставаться в курсе болезни и помогать пациентам жить счастливой и активной жизнью.

Выбор программы лечения PCD

Поскольку это очень редкое заболевание, в стране очень мало больниц, у которых есть инструменты и опыт, необходимые для диагностики и лечения PCD.Под руководством крупнейшей детской пульмонологической команды в Мичигане мы сотрудничаем с детскими отоларингологами и педиатрическими генетиками, чтобы обеспечить многопрофильную, скоординированную помощь детям и семьям, живущим с PCD.

Кроме того, мы работаем с другими центрами PCD по всей стране, чтобы продвигать исследования и клинические испытания, которые могут привести к лучшему уходу за детьми с PCD.

Сделайте следующий шаг:

Чтобы записаться на прием к нашей группе по первичной цилиарной дискинезии по телефону , позвоните нам по телефону 734-764-4123.

Первичная цилиарная дискинезия: консенсус в отношении подходов к диагностике и лечению у детей

Реферат

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) связана с аномальной структурой и функцией ресничек, что приводит к задержке слизи и бактерий в дыхательных путях, что приводит к хроническому отосино-легочному заболеванию, situs аномалиям и аномальной подвижности сперматозоидов.

Диагноз PCD требует наличия характерного клинического фенотипа и либо специфических ультраструктурных дефектов ресничек, идентифицированных с помощью просвечивающей электронной микроскопии, либо свидетельств аномальной функции ресничек.

Несмотря на то, что ведение детей, страдающих PCD, остается неопределенным, а доказательства ограничены, по-прежнему важно обеспечить последующее наблюдение этих пациентов с помощью адекватной и совместной системы ухода, чтобы предотвратить повреждение легких в будущем.

Это консенсусное заявление Европейского респираторного общества о ведении детей с PCD формулирует рекомендации относительно диагностических и терапевтических подходов, чтобы обеспечить более точный подход к этим пациентам. Чтобы улучшить эти рекомендации по диагностическим и лечебным подходам при этом заболевании, необходимы крупные хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания с четким описанием пациентов.

ВВЕДЕНИЕ

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) преимущественно наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к рецидивирующим и хроническим инфекциям верхних и нижних дыхательных путей и, в 40–50% случаев, зеркальному расположению органов и другим формам гетеротаксии 1. До На сегодняшний день эти нарушения дисмотильных ресничек у детей изучены недостаточно; действительно, большинство используемых терапевтических стратегий основано на протоколах лечения кистозного фиброза (CF), что подчеркивает необходимость дополнительных исследований PCD.Хотя это и не доказано, похоже, что ранняя диагностика важна для сохранения легочной функции, качества жизни и ожидаемой продолжительности жизни при этом заболевании, и, следовательно, существует большая потребность в большей диагностической осведомленности и лечении, основанном на доказательствах. Цилиарная дисфункция также вовлечена в более широкий спектр заболеваний, таких как поликистоз печени и почек, атрезия желчных путей и аномалии центральной нервной системы, включая ретинопатию и гидроцефалию 2.

Настоящее консенсусное заявление разработано Целевой группой Европейского респираторного общества по ПЦД у детей, целью которой является описание диагностической и терапевтической практики для педиатрических пациентов с ПЦД в Европе, оценка количества диагностированных пациентов, разработка консенсусного заявления, определение потребностей в исследованиях и усиление совместных исследований.В рабочую группу вошли врачи-респираторы, имеющие опыт работы с педиатрическим PCD, врачи ушей, носа и горла (ЛОР), генетики и эпидемиологи из различных европейских стран. Подгруппы подготовили предварительные проекты для каждого раздела, которые были обсуждены на пленарном заседании с целью достижения консенсуса. Окончательный вариант редактировали все авторы. Таким образом, эта статья представляет собой консенсусное заявление членов Рабочей группы по диагностическим и терапевтическим подходам к PCD у детей в Европе.

Для разработки настоящего консенсуса была использована следующая стратегия поиска. Отдельный поиск проводился по статьям по этиологии, клинике, диагностике, лечению, осложнениям и последующему наблюдению в сочетании с первичной цилиарной дискинезией, синдромом неподвижных ресничек или синдромом Картагенера. Статьи были выбраны из Кокрановского центрального реестра контролируемых исследований (CENTRAL), PubMed, EMBASE, списка ссылок в соответствующих публикациях и коллекции ссылок авторов.

Уровни доказательств были классифицированы в соответствии с предложением BMJ Clinical Evidence Grading of Recommended, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group 3. Система оценки GRADE учитывает тип, качество, согласованность и непосредственность доказательств, а также размер эффекта; доказательства классифицировались как низкие, справедливые, умеренные, высокие или мнение экспертов; выгода была описана как отсутствующая, противоречивая, небольшая / слабая, промежуточная или существенная; а сила рекомендации классифицировалась как сильная или слабая.Однако практически отсутствуют какие-либо данные о подходах к диагностике и лечению PCD, а исследования у детей проводятся редко, а это означает, что уровни доказательств редко бывают выше умеренных, а в некоторых случаях исследования отсутствуют. Некоторые утверждения основаны на исследованиях, связанных с МВ.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ PCD

Распространенность PCD очень трудно точно оценить. В 1947 и 1949 годах Торгерсен 4 опубликовал результаты радиологического исследования с участием примерно трети населения Норвегии.Было замечено, что situs inversus имели распространенность 1: 8000, и что 10% пациентов с situs inversus имели бронхоэктазы. Оценивая распространенность situs inversus у пациентов с PCD как 50%, Torgersen 4 рассчитал, что распространенность PCD составляет 1:40 000. Эта цифра, вероятно, занижена, учитывая тот факт, что стандартные рентгенограммы грудной клетки нечувствительны к обнаружению бронхоэктазов и что бронхоэктазы могут не присутствовать, особенно у молодых пациентов с PCD.Для Швеции Афзелиус 5 рассчитал среднюю распространенность 1: 22 000 за период 1976–1990 гг. Путем сравнения числа детей с PCD, известных автору, с численностью населения за эти годы. Понимая, насколько маловероятно знать все случаи, Афзелиус 5 оценил истинную распространенность в Швеции примерно 1: 10 000. В долгосрочном исследовании отсроченного воздействия атомной бомбы, проведенном в Хиросиме и Нагасаки (обе Япония), 16 566 человек прошли физическое обследование и рентгенографию грудной клетки.В этой очень специфической выборке были обнаружены четыре пациента с PCD (в возрасте 34–86 лет), что дает оценку 1: 4 100 6. Учитывая широкий диапазон клинической тяжести PCD и предполагая, что многие более легкие случаи остаются невыявленными, эти последние оценки может быть ближе к реальности, чем предыдущие экстраполяции. В клинических выборках пациентов с диффузными бронхоэктазами, естественно, чаще встречается PCD; он может составлять до 13% всех пациентов с бронхоэктазами, что относительно чаще встречается в Северной Африке, чем среди европейских пациентов 7.Средний возраст на момент постановки диагноза в серии педиатрических случаев Coren et al. 8, составлял 4,4 года (6 лет для тех, у кого не было situs inversus ), что было выше, чем у пациентов, страдающих МВ, лечившихся в той же клинике (1,3 года).

Доступно еще меньше данных о степени тяжести симптомов и функциональных ограничений в различных возрастных группах, а также о естественном течении этого заболевания и о том, может ли на него повлиять лечение 8–12. Неудовлетворительная картина отдаленных результатов была составлена ​​Noone et al. 9 в поперечном исследовании, проведенном в 1994–2002 гг. С участием 78 пациентов с PCD (включая 31 ребенка). Бронхоэктазия была подтверждена у 61% детей и 98% взрослых, и была выявлена ​​отрицательная связь между возрастом и потерей объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV 1 ). Наклон линии регрессии, построенной для возраста и , составил -0,8 (стандартное отклонение 0,13%), что соответствует годовой потере ОФВ на 0,8% 1 . Это отличается от взрослых пациентов с МВ в США, где средняя годовая потеря ОФВ 1 составляла ~ 3.6%. Несколько исследований показывают, что возраст на момент постановки диагноза и, следовательно, возраст на момент начала конкретного лечения влияет на результат. Эллерман и Бисгаард 10 наблюдали за 24 пациентами с PCD в течение 2–16 лет и наблюдали более низкую функцию легких у этих пациентов, вошедших в когорту во взрослом возрасте, по сравнению с детьми. Все пациенты получали строгое лечение антибиотиками и физиотерапией и поддерживали функцию легких в течение следующих лет, что позволяет предположить, что терапия дает значительную пользу. Однако набор данных был небольшим и неоднородным, поэтому выводы сомнительны.Кроме того, Corkey et al. 11 и Hellinckx et al. 12 описал относительно стабильное долгосрочное прогрессирование функции легких в детстве у детей, получавших физиотерапию, хотя подростки, по-видимому, чувствовали себя хуже. Большая часть взрослых пациентов были хронически инфицированы Pseudomonas aeruginosa , и 13 (27%) из 47 взрослых пациентов имели очень тяжелое заболевание с хронической дыхательной недостаточностью и ОФВ 1 ≤40% от прогнозируемого значения.Все они были кислородозависимыми и были внесены в список для трансплантации или уже перенесли трансплантат. Эти расходящиеся результаты разных исследований могут быть связаны с разными критериями включения и отбором пациентов. Срочно необходимы большие многоцентровые репрезентативные когортные исследования, чтобы дать более ясную картину естественного течения этого заболевания.

ГЕНЕТИКА И НАСЛЕДОВАНИЕ

PCD (MIM 242650) - это генетически гетерогенное заболевание, которое преимущественно наследуется как аутосомно-рецессивный признак 13, 14.Большинство генов, идентифицированных (таблица 1) на сегодняшний день для аутосомно-рецессивных вариантов PCD (динеин, аксонема, промежуточная цепь 1 ( DNAI1 ) и 2 ( DNAI2 ) и тяжелая цепь 5 ( DNAH5 ) и 11 ( DNAh21 ) и тиоредоксиновый домен, содержащий 3 ( TXNDC3 )), кодируют компоненты 15-20 внешнего плеча динеина (ODA), тогда как только один ген (открытая рамка считывания 104 хромосомы 14 ( KTU )) требуется для цитоплазматических пре- сборка аксонемных динеинов 21.Кроме того, у пациентов с PCD с аномалиями центральной пары микротрубочек 22 были зарегистрированы мутации в двух генах, гомологе 9 лучевой головки ( RSPH9 ) и 4 гомологе A ( RSPh5A ). выявлены паттерны наследования 23. Более того, Х-сцепленный рецессивный пигментный ретинит, сенсорный дефицит слуха и PCD были связаны с мутациями в гене регулятора гуанозинтрифосфатазы пигментного ретинита ( RPGR ), важного для поддержания и жизнеспособности фоторецепторов 24-30.Кроме того, Budny et al. 31 описал одну семью с новым синдромом, который вызван мутациями гена синдрома орально-лицевого-цифрового типа 1 ( OFD1 ) и характеризуется Х-сцепленной рецессивной умственной отсталостью, макроцефалией и PCD.

Таблица 1—

Описание генов, участвующих в первичной цилиарной дискинезии (ПЦД)

Генетический анализ может помочь оценить статус носительства членов семьи и предоставить инструменты для осознанного репродуктивного выбора, хотя в настоящее время это возможно только для меньшинства семей.Они также могут стать более важными с диагностической точки зрения, поскольку около 35% пациентов с PCD несут либо DNAH5 , либо DNAI1 мутаций (горячие точки и мутации-основатели заслуживают анализа у пациентов с дефектами ODA). Необходимы дальнейшие исследования для определения генов, ответственных за оставшихся пациентов с PCD.

ДНКH5

DNAH5 был идентифицирован с использованием стратегии картирования гомозиготности в одном большом инбредном семействе с дефектами PCD и ODA 32.Это человеческий ортолог гена γ-тяжелой цепи Chlamydomonas , мутанты которого представляют собой медленно плавающие водоросли с ультраструктурными дефектами ODA 18, 33. Мутации в ДНК человека DNAH5 регулярно связаны с дефектами ODA, случайным образом слева направо асимметрия и мужское бесплодие 18, 34, 35. Мутационная распространенность DNAH5 в настоящее время известна в целом в 134 семьях PCD 18, 35. В 38 (28%) из этих 134 семейств PCD было обнаружено мутаций DNAH5 ; уровень обнаружения мутаций был даже выше (49%), если рассматривать только семейства PCD с задокументированными дефектами ODA (32 из 65 семейств PCD).Экзоны 34, 50, 63, 76 и 77 несут мутаций DNAH5 в 53% проанализированных семейств PCD, причем c.10815delT (см. Таблицу 1⇑) в качестве мутации-основателя в США 35. Мутации часто приводили к полному отсутствию ODA в респираторных ресничках, и редко в укороченных, коротких ODA, в большинстве срезов просвечивающей электронной микроскопии (EM) 36. Респираторные реснички были либо неподвижны, либо демонстрировали некоторое остаточное мерцающее движение.

ДНКI1

DNAI1 представляет собой ген 1 промежуточной цепи 1 аксонемного динеина человека, расположенный на хромосоме 9p21 – p13, и является ортологом промежуточной цепи Chlamydomonas ODA 78 кДа (IC78).Мутации в этом гене наблюдались у пациентов с PCD 17, 37-40. Этот ген был идентифицирован на основе подхода генов-кандидатов, поскольку водорослей Chlamydomonas , лишенных IC78, потеряли 70% своей подвижности и стали медленно плавать 17, 41. На сегодняшний день было проанализировано в общей сложности 330 неродственных пациентов. ; 25 (7,5%) пациентов имели мутаций DNAI1 . Всего около 30% мутантных аллелей находились в кластере мутаций (экзоны 13, 16 и 17), тогда как около 60% мутантных аллелей показали мутацию-основатель IVS1 + 3insT (см. Таблицу 1).Респираторные реснички либо неподвижны, либо частота биений резко снижена.

ДНКх21

Мутации гена DNAh21 , кодирующего ортолог β-тяжелой цепи Chlamydomonas , были идентифицированы в двух семьях с рандомизацией лево-правой асимметрии тела, situs inversus и респираторного фенотипа, тогда как EM выявила нормальные аксонемы респираторных ресничек без любые очевидные ультраструктурные дефекты плеча динеина 18, 42.Высокоскоростная видеомикроскопия выявила гиперкинетический дискинетический паттерн биения ресничек у пораженных членов второй семьи, о которой сообщалось.

TXNDC3

TXNDC3 представляет собой человеческий ортолог гена промежуточной цепи 1 морского ежа, который кодирует компонент ОПР сперматозоидов 18, 43. У 47 пациентов с функциональными или ультраструктурными цилиарными аномалиями скрининг 18 экзонов TXNDC3 выявил варианты рецессивной последовательности. только у одного ребенка женского пола 18.У ребенка хроническое респираторное заболевание, situs ambiguus . Частота биений ресничек выглядела нормальной, и передача ЭМ показала, что 66% респираторных ресничек имели укороченные или отсутствующие ОПР. Заболевание, вероятно, возникло в результате необычной комбинации бессмысленной мутации и общего интронного варианта, обнаруженного в 1% контрольных хромосом.

ДНКI2

DNAI2 является человеческим ортологом промежуточного гена ODA IC69 (также известного как IC2) Chlamydomonas 16.Мутации в этом гене наблюдались в трех семьях с синдромом Картагенера, дефектами PCD и ODA 15. Участие DNAI2 в синдроме PCD / Kartagener было идентифицировано с применением позиционного и функционального подхода к генам-кандидатам. Респираторные реснички либо неподвижны, либо демонстрируют лишь мерцающие остаточные движения.

КТУ

KTU был впервые идентифицирован у мутанта рыбы medaka и оказался мутированным в двух семействах PCD с дефицитом как ODA, так и внутреннего динеина (IDA) 21.Этот белок участвует в предварительной сборке комплексов динеиновых плеч в цитоплазме до того, как транспорт внутри жгутика переносит их в ресничный компартмент. Реснички дыхательных путей и хвосты сперматозоидов неподвижны.

РСПХ5А и РСПХ9

Мутации в генах головки лучевой спицы были идентифицированы в нескольких семьях, пораженных PCD с ассоциированными аномалиями центральной пары 22. Пациенты не имели situs inversus . У пациентов с мутациями RSPh5A центральная пара полностью отсутствовала.Интересно, что у пациентов с мутациями RSPH9 центральная пара отсутствовала только периодически. Этот дефект присутствовал не у всех пострадавших, что затрудняет диагностику этого варианта PCD с помощью ЭМ. У всех пострадавших была аберрантная круговая картина биений, что подчеркивает важность высокоскоростной видеомикроскопии.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ PCD

Дети с PCD часто имеют в анамнезе заболевания нижних дыхательных путей, проявляющиеся в хроническом влажном кашле, а иногда и в хрипах или одышке.Кроме того, практически у всех субъектов наблюдаются хронические симптомы со стороны верхних дыхательных путей, такие как хронический ринит (выделения из носа, эпизодическая лицевая боль и аносмия). Это может быть подтверждено физическим осмотром и / или визуализацией носовых пазух. Симптомы уха (рецидивирующий средний отит и клещевое ухо) - частое осложнение, которое может потребовать нескольких вмешательств, включая повторные курсы антибиотиков. Диагностика PCD часто откладывается 8, отчасти из-за того, что у пациентов наблюдаются симптомы (ринит, секреторный средний отит, кашель и рецидивирующий бронхит), которые характерны для здоровых детей 2.В таблице 2⇓ клинические аспекты PCD отображены по различным возрастным группам. Положительный семейный анамнез PCD является показанием для проведения диагностики, так как это составляло 10% случаев в одной серии 8. Братьям и сестрам пробандов также следует исключить PCD.

Таблица 2—

Антенатальные, неонатальные, детские, подростковые и взрослые проявления симптомов

Педиатры общего профиля должны быть внимательны к этому состоянию и тщательно собирать анамнез. Хотя нет никаких доказательств того, что ранняя диагностика полезна, в литературе есть, по крайней мере, наводящие на размышления доказательства и консенсус среди тех, кто ухаживает за пациентами с PCD.В одной серии случаев бронхоэктазы при постановке диагноза наблюдались только у тех, кому был поставлен диагноз в возрасте> 4 лет 8, а в другом случае функция легких на момент постановки диагноза была хуже у тех, кому был поставлен диагноз у взрослых 9, что позволяет предположить, что ранняя диагностика полезна.

PCD как сопутствующий диагноз

В дополнение к вышесказанному, мы рекомендуем, чтобы PCD, по крайней мере, учитывалась при постановке следующих диагнозов, особенно если в семейном анамнезе имеется более одного из этих состояний или у пациента есть другие признаки PCD 57, 58: 1 ) сложный врожденный порок сердца, особенно с нарушениями латеральности 59, такими как изомерия предсердий, транспозиция магистральных сосудов, двойной выход правого желудочка, аномальный венозный возврат, прерванная нижняя полая вена и двусторонняя верхняя полая вена 44; 2) аспления (преобладающая двусторонняя правосторонность (правая изомерия)) или полиспления (преобладающая двусторонняя левосторонность (левая изомерия)) 60, 61, присутствующая по крайней мере у 6% лиц с PCD 62; 3) поликистоз почек или печени 2, 58, 62; 4) гидроцефалия 2, 58, 62; 5) атрезия желчных путей 2, 62; 6) тяжелое заболевание пищевода (атрезия пищевода и тяжелый рефлюкс) 59; 7) дегенерация сетчатки, включая пигментный ретинит 30; 8) орально-лицево-цифровой синдром 1 типа 31.

Рекомендации

1) Дети, у которых в любом возрасте обнаружено situs inversus totalis или какой-либо гетеротаксический синдром, должны быть исключены с помощью соответствующих тестов. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

2) Детям, у которых обнаружена церебральная вентрикуломегалия в любом возрасте, при отсутствии очевидной причины и, в частности, при наличии других признаков, указывающих на ПЦС, этот диагноз, вероятно, следует исключить.Уровень доказательности: низкий; польза: небольшая; Сила рекомендации: слабая.

3). Братьям и сестрам пробандов следует исключить PCD. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

4) Младенцам с неонатальным респираторным дистресс-синдромом, не имеющим другого объяснения, особенно при наличии других признаков PCD, следует исключить этот диагноз. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

5) Детей с хроническим продуктивным кашлем, бронхоэктазами неизвестной причины или тяжелым заболеванием верхних дыхательных путей следует рассматривать для диагностического тестирования на PCD после исключения других более распространенных диагнозов, особенно если есть другие признаки PCD.Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

6) Мужчин с неподвижной спермой следует направлять на диагностическое тестирование на PCD. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

7) Женщин с рецидивирующей внематочной беременностью следует рассматривать для направления на диагностическое обследование, особенно при наличии других признаков PCD. Уровень доказательности: низкий; польза: небольшая; Сила рекомендации: слабая.

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Диагноз PCD должен основываться на наличии типичного клинического фенотипа и соответствующих диагностических исследованиях. PCD - редкое заболевание, и его диагностический анализ и интерпретация затруднены. Поэтому диагноз следует подтвердить в специализированном центре. Клинический анамнез и клиническое наблюдение имеют решающее значение для постановки диагноза, и следует проявлять особую осторожность при постановке диагноза, если клинические симптомы не подходят.Воспаление и инфекция могут вызвать вторичные дефекты ресничек, что может привести к неправильной диагностике PCD. В случае сомнений следует повторить чистку зубов после лечения инфекции и воспаления. Новые фенотипы PCD все еще открываются, и этому будет способствовать дальнейшее развитие диагностического тестирования 42, 63.

Отборочные испытания

Скрининговые тесты могут предшествовать формальному анализу функции ресничек, тем самым уменьшая количество направлений на анализ ресничек.Эти скрининговые тесты могут помешать некоторым пациентам потребовать биопсию / чистку носа, но не устраняют необходимость в специализированном оборудовании и персонале.

Измерение оксида азота через нос

Ряд исследований показал, что уровни оксида азота в выдыхаемом воздухе, и особенно назального NO, очень низкие при PCD 9, 51, 64, 65. Высокий или нормальный уровень назального NO может помочь исключить PCD, особенно у тех, у кого анамнез не является классическим, но следует отметить, что у некоторых пациентов с PCD уровни могут быть в пределах нормы 64.Низкий показатель не является диагностическим признаком PCD, низкий уровень наблюдается при других состояниях, включая CF, панбронхиолит, заложенность носа и полипоз носа. Поэтому для подтверждения диагноза PCD всегда требуются дополнительные диагностические тесты. Предпринимаются усилия по стандартизации назальных измерений NO во всех возрастных группах, чтобы можно было сравнивать исследования 66.

Сахариновая проба

Сахариновый тест позволяет грубо оценить мукоцилиарную функцию и является единственным скрининговым тестом, который широко доступен за пределами специализированных респираторных центров.Микротаблетку сахарина помещают на нижнюю носовую раковину и регистрируют время, необходимое для того, чтобы субъект попробовал ее на вкус, предварительно убедившись, что он может почувствовать вкус сахарина. Этот тест трудно выполнить и он ненадежен у детей в возрасте до 12 лет. Случаи с дискинетически бьющимися ресничками можно пропустить 67.

Тесты на мукоцилиарный клиренс радиоаэрозоля

Исследование мукоцилиарного клиренса носа и легких с использованием радиоактивного индикатора широко проводилось в течение последних 25 лет 68–71.Однако исследования мукоцилиарного клиренса у пациентов с PCD немногочисленны 72–76. Мукоцилиарный клиренс в носу можно использовать в качестве инструмента для скрининга PCD даже у младенцев. Чувствительность высокая, но специфичность низкая, поэтому этот метод в основном подходит для исключения PCD 75, 77. Мукоцилиарный клиренс легочного радиоаэрозоля (PRMC) оказался полезным функциональным тестом в одном исследовании оценки мукоцилиарного клиренса у пациентов. нижние дыхательные пути. PRMC можно применять у детей в возрасте от 5 лет.И мукоцилиарный клиренс носа, и PRMC являются дополнительными тестами в арсенале диагностических тестов PCD, поскольку ни один из тестов не является диагностическим для PCD.

Рекомендации

8) Измерение уровня NO в носу следует использовать в качестве скринингового теста для пациентов в возрасте> 5 лет с подозрением на PCD; Центры, использующие назальные измерения NO в качестве скринингового теста на PCD, должны генерировать свои собственные нормальные эталонные значения. Уровень доказательности: средний; польза: небольшая; Сила рекомендации: сильная.

9) Тест на сахарин не следует применять у детей. Уровень доказательности: средний; польза: небольшая; Сила рекомендации: сильная.

10) Клинический опыт использования PRMC у детей недостаточен, чтобы рекомендовать его рутинное использование на практике. Уровень доказательности: средний; польза: небольшая; Сила рекомендации: сильная.

Диагностические тесты

Диагностика PCD требует анализа клеток реснитчатого эпителия для оценки функции и ультраструктуры.Дальнейшие исследования, например. после первичной клеточной культуры, может помочь в диагностике. Единого золотого стандартного теста не существует, и диагноз следует ставить в специализированном центре после изучения истории болезни и результатов скрининговых тестов наряду с этими специфическими цилиарными тестами.

Получение образца инфузорий

Чистка носа

Ресничный эпителий легко получить простой чисткой носа с помощью бронхоскопической щетки.Это занимает всего 2–3 секунды и у детей дошкольного возраста редко требует анестезии или седативных средств. Пациенты не должны иметь острой инфекции верхних дыхательных путей в течение 4–6 недель. Это помогает свести к минимуму образцы с плохой инфузорией или вторичную дискинезию, которая может усложнить анализ. В некоторых центрах для получения реснитчатой ​​ткани применяют выскабливание носового эпителия.

Бронхоскопические образцы

Клетки респираторного эпителия также можно получить из бронхов с помощью бронхоскопической щетки.В обзоре гибкой эндоскопии дыхательных путей у детей биопсия с помощью щипцов также описывается как метод сбора образцов 78.

Анализ функции и структуры ресничек

Комитет целевой группы согласен с тем, что требуется комбинированный подход к диагностическому тестированию биопсийного материала, чтобы избежать диагностических ошибок. Комитет рекомендует следующие ключевые диагностические методы: анализ биений ресничек и частотный анализ с использованием видеозаписи; и ЭМ-анализ.

Характер биений ресничек и частотный анализ

Анализ паттерна биений ресничек с использованием видеомагнитофона с замедленным воспроизведением и цифровой высокоскоростной видеокамеры рекомендуется как часть диагностического тестирования на PCD. Образцы инфузорий при 37 ° C наблюдают с помощью 100-кратного объектива. Цифровая высокоскоростная видеокамера, установленная на обычном микроскопе, позволяет записывать> 500 кадров · с −1 . Они воспроизводятся в замедленном режиме, что позволяет оценить характер биений ресничек.Постоянная запись может быть сделана для целей аудита, а частота биений также может быть измерена путем непосредственного наблюдения за биением ресничек в замедленном движении. При PCD все реснички дискинетичны при воспроизведении в замедленном режиме. Анализ также позволяет измерить частоту биений ресничек. Было показано, что конкретные картины биений связаны с конкретными ультраструктурными дефектами 79–81. Этот анализ особенно полезен при идентификации пациентов с дискинезией ресничек из-за дефекта ультраструктуры, для которых частота биений нормальна, e.грамм. у пациентов с центральным дефектом микротрубочек, таким как транспозиция ресничек или центральная агенезия микротрубочек. 63. Основным преимуществом является то, что видео может храниться как постоянная запись, позволяющая переоценить, если клиническая картина изменится.

До 1990-х годов, до развития высокоскоростного видеоанализа, анализ частоты биений ресничек без оценки паттернов биений был обычным явлением. Когда частота биений низкая, подозрение на PCD высокое. Было рекомендовано, чтобы, если частота биений ресничек превышала определенный порог, дальнейшие тесты, такие как ЭМ, не назначались.Однако, по опыту некоторых диагностических центров ресничек, использование показаний частоты биений ресничек для отклонения диагноза PCD приводит к тому, что 10-15% пациентов с заболеванием пропускают (данные не показаны), поскольку у них наблюдаются аномалии паттернов биений, несмотря на нормальное сокращение частота.

Электронная микроскопия

EM важен при диагностике PCD и всегда выполняется, когда есть какие-либо подозрения на диагноз. Однако для интерпретации различных ультраструктурных дефектов, ответственных за PCD 82–85, требуются специальные знания, и признано, что ультраструктурный анализ имеет ограничения.В частности, дефекты IDA трудно определить, поскольку они менее электронно-плотные и реже проходят вдоль аксонемы ресничек. Кроме того, было показано, что состав моторного белка динеина варьируется по длине ресничек, а это означает, что ультраструктурные дефекты можно пропустить с помощью ЭМ, в зависимости от места поперечного сечения ресничек 34. Получение образцов, которые не имеют значительных вторичных повреждений. может быть сложно. Это может привести к ошибочным сообщениям о новых случаях PCD 83. Были предложены различные методы для улучшения анализа ЭМ изображений 86.У некоторых пациентов с PCD может не быть очевидного ультраструктурного дефекта 42; однако нормальная ультраструктура ресничек всегда требует полного диагностического обзора.

Другие методы диагностики

Культура клеток

Использование клеточной культуры для повышения достоверности диагностики PCD было определено Jorissen et al. 87. Культивирование клеток с повторной дифференцировкой реснитчатого эпителия является высокоспециализированным методом, и его основное преимущество заключается в уменьшении вторичных повреждений, наблюдаемых в исходном образце, которые могут имитировать PCD.Он в основном используется для уменьшения количества ложноположительных диагнозов у ​​пациентов с вторичной дисфункцией ресничек и для подтверждения менее распространенных фенотипов, таких как дезориентация ресничек, аплазия ресничек, агенез центральных микротрубочек и дефекты ЖДА. Иногда, когда исходный образец биопсии не имеет видимых ресничек, культура клеток позволяет дифференцироваться в фенотип ресничек, что позволяет проводить диагностические исследования. Культура клеток, вероятно, будет играть все более важную роль в оценке новых фенотипов PCD.

Анализ локализации белка динеина

Обнаружение и внутриклеточная локализация ДНКH5 с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии (IFM) также может помочь в клинической диагностике PCD. Этот метод был разработан и обычно используется в Университетской клинике Фрайбурга (Фрайбург, Германия) 34, 35, 88. Было показано, что IFM может использоваться для выявления дефектов ODA, включая региональные дефекты внутри цилиарного вала 34, 35. В слепом исследовании IFM подтвердила дефект ODA у всех пациентов с PCD с ультраструктурным дефектом ODA, задокументированным с помощью передачи EM (n = 16) 34.Четверо из этих пациентов несли мутаций DNAH5 и один DNAI1 . В контрольных образцах (n = 10 здоровых контролей; n = 7 контрольных заболеваний, , т.е. CF) локализация ДНКH5 всегда была нормальной. Полезность IFM была подтверждена в более позднем исследовании, в котором все образцы от пациентов с PCD с мутациями DNAH5 и (n = 8) показали аномальное окрашивание DNAH5 с использованием IFM 35. В пяти из этих восьми образцов также была проведена EM и подтверждена ODA. дефект. Кроме того, метод IFM остается неизменным из-за вторичных цилиарных аномалий 88.Недавняя работа также показала, что методы, основанные на антителах, могут диагностировать не только ODA, но и аномалии IDA, вызванные мутациями KTU в PCD 21. В будущем, возможно, появится возможность разработать панель антител, направленных против множества цилиарных белков, которые могут позволяют проводить скрининг широкого спектра образцов респираторного эпителия.

Генетический анализ

Генетическая основа PCD постепенно раскрывается. Это осложняется множеством существующих фенотипов и новыми возникающими фенотипами болезни 83.Хотя генетическое тестирование в некоторых случаях PCD возможно, как описано выше, Комитет Целевой группы не рекомендует его в качестве части первоначального диагностического тестирования. После установления клинического диагноза генетическое тестирование может быть направлено в соответствии с конкретным вариантом PCD (тестирование , т.е. , DNAH5, и DNAI1, у пациентов с PCD с дефектами ODA, или тестирование DNAh21 при особом функциональном дефекте).

PCD, вероятно, включает небольшое количество более мягких фенотипов, которые могут проявляться в едва заметных или отсутствующих видимых структурных дефектах и ​​дисфункции ресничек.Выявление этих дефектов и их клинического значения при диагностическом тестировании - это область будущих исследований.

Рекомендации

11) Для постановки диагноза следует использовать характер биений ресничек и частотный анализ с использованием видеозаписи и ЭМ-анализа в качестве основных диагностических методов. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

12) Генетическое тестирование может сыграть роль в более глубокой оценке PCD, но не рекомендуется как часть первоначального диагностического тестирования.Генетическое тестирование следует проводить только в тех случаях, когда мутации могут быть обнаружены с большей вероятностью, в зависимости от конкретного варианта PCD. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: слабая.

13) Если диагноз неубедителен или вызывает сомнения, или если есть серьезные подозрения на редкий фенотип PCD, следует получить повторные пробы кисточки для дальнейшего диагноза. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

14) Если диагноз неубедителен или вызывает сомнения, или если есть серьезные подозрения на редкий фенотип PCD, следует рассмотреть возможность проведения посева цилиарной щеткой. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

15) Отрицательные результаты ультраструктурного анализа с использованием ЭМ не исключают диагноза PCD, и, если есть серьезные подозрения, необходимо провести дальнейшие исследования.

16) Пациентам, у которых остается сильное подозрение на ПКС и которые ранее проходили скрининг на ПКС с использованием только оценки частоты сердечных сокращений, следует пересмотреть свой диагноз.

ЛЕЧЕНИЕ ДЫХАНИЯ

Как и при всех хронических респираторных заболеваниях, целью терапии PCD является восстановление или поддержание нормальной функции легких, насколько это возможно, на основе раннего выявления и энергичного лечения осложнений. Рандомизированных исследований лечения ПЦД не проводилось, и, следовательно, все рекомендации по лечению основаны на доказательствах очень низкого уровня или экстраполированы из руководств по МВ. Однако CF имеет другую патофизиологию, и, следовательно, ответы на лечение могут быть разными ( e.грамм. эффективность ингаляции рекомбинантной (rh) ДНКазы человека при CF и других бронхоэктазах значительно различается 89, 90). Следовательно, экстраполировать лечение МВ на лечение ПЦД неудовлетворительно.

Учитывая текущий низкий уровень доказательности, комитет целевой группы рекомендует клиницисту быть гибким и готовым к испытанию новых методов лечения, если у ребенка не все хорошо, но, что не менее важно, быть готовым прекратить лечение, которое не работает.

Респираторная терапия включает агрессивное лечение инфекций верхних и нижних дыхательных путей и очищение дыхательных путей с помощью комбинации физиотерапии и физических упражнений.Как и в случае с пациентами с МВ, вероятно, наилучшие результаты будут получены, если лечение будет проводиться в опытном центре, обслуживающем достаточное количество пациентов. Нет никаких доказательств, позволяющих с уверенностью утверждать, сколько пациентов должен наблюдать такой центр, но, по аналогии с МВ (в зависимости от распространенности), ≥10–15, вероятно, должны находиться под наблюдением. Однако в некоторых частях Европы это может быть невозможно из-за географических факторов.

Антибиотики

Следует проводить регулярный (≥3-месячный) посев мокроты или мазок от кашля.Инфекция дыхательных путей Haemophilus influenzae , Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae часто встречается, но также сообщалось о Pseudomonas aeruginosa и нетуберкулезных микобактериях, обычно у взрослых. у всех пациентов, хотя это используется в некоторых центрах. Однако, если требуются повторные курсы пероральных антибиотиков, следует рассмотреть вопрос о профилактике.Высокие дозы пероральных антибиотиков рекомендуются при первых признаках ухудшения респираторных симптомов или ухудшения функции легких. По возможности, антибиотики следует выбирать на основании посева мокроты или мазка от кашля и чувствительности. Иногда может потребоваться бронхоальвеолярный лаваж для получения адекватных образцов у детей, не выделяющих мокроту.

Нет данных о роли внутривенных антибиотиков при PCD. Эмпирически, если стойкие респираторные симптомы не реагируют на пероральные антибиотики, назначается внутривенная терапия.У пациентов с плохим самочувствием следует рассмотреть возможность проведения регулярной трехмесячной внутривенной терапии. Однако контролируемых испытаний этого подхода при PCD не проводилось. Если выделен P. aeruginosa , большинство клиницистов пропишут схему эрадикации, аналогичную тем, которые используются при МВ, а при установленной хронической инфекции этим микроорганизмом рассматриваются долгосрочные распыленные антипсевдомонадные антибиотики, но доказательств их эффективности пока нет. собираться у пациентов с PCD 91–93.

Прочие ингаляционные препараты

Доказательств для других методов лечения еще меньше.Регулярное использование бронходилататоров не приводит к ухудшению реактивности дыхательных путей, но они не особенно эффективны 94. Роль распыленной рчДНазы (Pulmozyme TM ; Genentech, Сан-Франциско, Калифорния, США) у пациентов с PCD остается недоказанной. Однако, как ни странно, у некоторых пациентов наблюдается улучшение респираторных симптомов 95, 96. Использование распыленного нормального или гипертонического солевого раствора теоретически может быть эффективным для увеличения клиренса слизи, но, в отличие от МВ, рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. N -ацетилцистеин бесполезен 97.

Противовоспалительные стратегии

Существует значительный интерес к лечению воспаления дыхательных путей при МВ, основанный на гипотезе о том, что воспаление играет важную роль в повреждении легких, но исследований воспаления дыхательных путей у детей с PCD немного. Исследование спонтанно отхаркиваемой мокроты выявляет преимущественно нейтрофильный профиль, сходный с профилем CF 98. Было показано, что противовоспалительные стратегии, такие как прием преднизолона через день, эффективны при CF 99, но их необходимо официально испытать при PCD, прежде чем их можно будет рекомендовать.Нет данных, по которым можно рекомендовать или избегать ингаляционных кортикостероидов; по аналогии с CF 100 их, вероятно, лучше всего избегать, если не будет доказано, что они приносят определенную пользу конкретному пациенту.

Методы очистки дыхательных путей

Методы очистки дыхательных путей широко назначаются пациентам с PCD, но нет никаких доказательств эффективности какой-либо конкретной методики. Поскольку очищение от кашля не нарушено, можно предположить, что методы, способствующие этому, будут полезны.Физиотерапия меняется в зависимости от возраста, изменения клинического состояния, а также местных знаний и ресурсов. Срочно необходимы испытания эффективности различных доступных методов у пациентов с PCD.

Влияние физических упражнений на очищение дыхательных путей при PCD до конца не изучено, но может способствовать очищению от мокроты. Было показано, что упражнения являются лучшим бронхорасширяющим средством, чем β 2 -агонист PCD 101. Физические упражнения поощряются в любом возрасте для улучшения общего здоровья и благополучия.Нет данных о том, полезна ли тренировка инспираторных мышц при PCD.

Воздействие на окружающую среду

Профилактическое консультирование должно включать отказ от активного и пассивного курения, минимизацию воздействия респираторных патогенов и минимизацию воздействия загрязнителей в помещении и в окружающей среде. Следует избегать приема лекарств от кашля.

Иммунизация

пациентов с PCD должны пройти все иммунизации детей, а также иммунизацию от пневмококков и гриппа (последняя на ежегодной основе), если они не являются частью обычной программы иммунизации детей.

Хирургические процедуры

Осложнения бронхоэктазов и хронических заболеваний легких становятся более заметными с 9 лет. Роль лобэктомии при запущенных бронхоэктазах аналогична роли лобэктомии при других этиологиях, и ее редко можно рекомендовать. Хотя с введением современного лечения ожидается стабилизация или улучшение состояния легких 9, 10, есть сообщения о пациентах с PCD, идущих на трансплантацию легких, как живых родственных 102, так и трупных 9, 103, 104.Это подчеркивает тот факт, что PCD является серьезным заболеванием, от которого умирают взрослые, и что педиатры обязаны агрессивно лечить детей, чтобы замедлить их дальнейшее ухудшение.

Рекомендации

17) Необходимо приложить все усилия, чтобы диагностировать PCD на ранней стадии и как можно скорее начать лечение, чтобы предотвратить ухудшение функции легких, а в некоторых случаях улучшить его. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

18) Пациенты с PCD должны проходить полное или совместное лечение в центре, специализирующемся на этом состоянии. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

19) Очистку дыхательных путей следует поощрять и регулярно прописывать детям с PCD путем сочетания физиотерапии и физических упражнений. Уровень доказательности: умеренный; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

20) Острая инфекция дыхательных путей H.influenzae , S. aureus , S. pneumoniae , P. aeruginosa и нетуберкулезные микобактерии следует незамедлительно вылечить антибиотиками адекватной продолжительности. Точный период лечения зависит от поражающего организма. Уровень доказательности: низкий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

21) Следует рассмотреть возможность длительного применения небулайзированных антибиотиков против псевдомонад у пациентов, хронически инфицированных P. aeruginosa , для уменьшения обострений.Уровень доказательности: мнение эксперта: польза: существенная; Сила рекомендации: слабая.

22) Профилактические пероральные антибиотики не следует назначать всем пациентам с PCD, но их следует рассмотреть, если требуются повторные курсы пероральных антибиотиков. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: противоречивые; Сила рекомендации: слабая.

23) Высокие дозы пероральных антибиотиков следует назначать при первых признаках ухудшения респираторных симптомов или ухудшения функции легких.Если стойкие респираторные симптомы не реагируют на пероральные антибиотики, следует назначить внутривенную терапию. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

24) Пациенты с PCD с истинным хрипом или астмой должны лечиться в соответствии с рекомендациями по лечению астмы и хрипов. Документирование обратимой обструкции воздушного потока должно выполняться с использованием соответствующих возрасту методик. Не всем пациентам следует назначать ингаляционную бронходилататорную терапию.Уровень доказательности: низкий; выгода: противоречивые; Сила рекомендации: слабая.

25) Возможно, следует рассмотреть возможность использования распыленной рчДНазы (Pulmozyme TM ) у отдельных пациентов с PCD. Уровень доказательности: низкий; выгода: противоречивые; Сила рекомендации: слабая.

26) Возможно, следует рассмотреть возможность использования небулайзерного нормального или гипертонического солевого раствора для увеличения клиренса слизи. Уровень доказательности: низкий; выгода: противоречивые; Сила рекомендации: слабая.

27) N -ацетилцистеин использовать нельзя. Уровень доказательности: умеренный; выгода: нет; Сила рекомендации: сильная.

28) Противовоспалительные стратегии, такие как преднизолон через день или ингаляционные кортикостероиды, не должны использоваться. Уровень доказательности: низкий; выгода: нет; Сила рекомендации: сильная.

29) Все пациенты с PCD должны пройти все детские прививки, включая вакцинацию против пневмококка и гриппа.Уровень доказательности: низкий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

30) Следует категорически воздерживаться от пассивного и активного курения. Уровень доказательности: заключение экспертов; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

31) Следует поощрять снижение воздействия загрязнителей окружающей среды. Уровень доказательности: низкий; преимущество: среднее; Сила рекомендации: слабая.

ПРОБЛЕМЫ С УХОМ, НОСОМ И ГОРЛОМ ПРИ PCD

ЛОР-симптомы у детей в сочетании с респираторными симптомами и лежащими в их основе бронхоэктазами делают диагностику PCD более возможной.У детей с PCD респираторный эпителий носоглотки, среднего уха, придаточных пазух носа и проводящих дыхательных путей (включая носовой глотку, гортань, трахею, бронхи и бронхиолы), который обычно выстлан реснитчатым псевдостратифицированным столбчатым эпителием, является дисфункциональным и, следовательно, изменяет мукоцилиарный клиренс. Проблемы, связанные с ушами, часто наблюдаются у детей с дисфункцией мукоцилиарного клиренса, но также могут быть обнаружены симптомы, связанные с носовыми и околоносовыми пазухами 49.

Более 85% детей страдают хроническим, а иногда и тяжелым средним отитом с выпотом. Большинство из них спонтанно улучшаются к 13 годам 105. Накопление слизи в евстахиевой трубе вызывает кондуктивную тугоухость, которая со временем меняется.

Лечение острых инфекций среднего уха требует своевременного приема антибиотиков. Средний отит с выпотом обычно лечится консервативно, с регулярным аудиологическим обследованием, использованием слуховых аппаратов и слуховой терапии, поскольку лечение с помощью вентиляционных трубок (люверсов) часто приводит к длительной и зловонной отореи 8, 51, 105, 106.

Назальные выделения у детей с PCD обычно обильные, водянистые до слизистых, гнойные во время инфекций, переносятся самотеком или воздушным потоком из-за отсутствия мукоцилиарного клиренса 107. Обычно родители описывают как обычную, но продолжительную простуду, хронический ринит. присутствует с неонатального периода 2, 108. Степень тяжести не связана с ультраструктурными дефектами.

При PCD - недоразвитие лобных и клиновидных пазух.Носовые полипы могут быть обнаружены почти у 18% пациентов 54, 109.

Удаление слизи из носа важно, даже если муколитики не играют никакой роли. 110. Назальный спринцевание с солевым раствором, а иногда и холинолитики, могут быть полезными (в отдельных случаях). Рецидивирующий острый или хронический синусит встречается редко, но требуется адекватное и длительное лечение антибиотиками; иногда рецидивирующие инфекции могут потребовать эндоскопической хирургии носовых пазух 108, 110–112.

Рекомендации

32) По возможности следует избегать использования вентиляционных трубок (люверсов).Уровень доказательности: низкий: польза: существенная; Сила рекомендации: сильная.

ДРУГИЕ СИСТЕМЫ

Детей, страдающих PCD, обычно осматривают врачи-респираторы и ЛОР-специалисты, даже если могут иметь место врожденные анатомические изменения сердца и бесплодие.

Самцы с PCD могут быть бесплодными из-за нарушения подвижности сперматозоидов, поскольку жгутики сперматозоидов и ресничек часто (но не всегда) имеют одинаковые ультраструктурные и функциональные дефекты.Количество сперматозоидов обычно в норме, но сперматозоиды неподвижны или их подвижность сильно ограничена 55, 82. В некоторых отчетах до 50% мужчин с PCD являются фертильными 55. Некоторые женщины с PCD демонстрируют нормальную фертильность, но другие демонстрируют нарушение фертильности. и повышенный риск внематочной беременности из-за нарушения функции ресничек яйцевода 82.

Имеется несколько сообщений о рождении здоровых детей в результате интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов в яичники при мужском бесплодии 113–115.

Описаны более редкие ассоциации PCD, такие как врожденные пороки сердца. 59. Лечение этих ассоциированных состояний не меняется при сосуществовании с PCD; Следует помнить о респираторных заболеваниях, когда требуется общая анестезия.

Рекомендации

33) У пациентов с (суб) фертильностью или врожденными пороками сердца и рецидивирующими инфекциями дыхательных путей при диагностическом обследовании следует учитывать PCD.Уровень доказательности: низкий; польза: небольшая; Сила рекомендации: слабая.

34) Семенной анализ рекомендуется мужчинам с PCD, чтобы можно было дать точную консультацию о репродуктивной способности. Уровень доказательности: высокий; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

ПОСЛЕДУЮЩИЕ ДЕЙСТВИЯ ПО АМБУЛАТОРИИ

По аналогии с CF, пациенты с PCD должны лечиться в специализированных центрах, в которых они имеют регулярный доступ к педиатрам-респираторным врачам, аудиологам, хирургам-ЛОР и респираторным физиотерапевтам.Некоторым пациентам необходим доступ к услугам клинической психологии и социальной работы. Целесообразно установить связи со специалистами, которые реже работают с пациентами с PCD, например. логопедов.

Помимо общей педиатрической помощи, каждый пациент должен регулярно посещать специализированный центр для проверки роста, функции легких (включая пульсоксиметрию) и слуха. Следует регулярно проводить посев мокроты или мазок от кашля. Рентгенограммы грудной клетки, вероятно, относительно нечувствительны.Компьютерная томография легких с высоким разрешением используется для определения степени бронхоэктазии и может использоваться для отслеживания прогрессирования заболевания. Однако доказательств того, что регулярное компьютерное томографическое сканирование влияет на исход при PCD, еще меньше, чем при CF, и следует серьезно учитывать потенциально высокую кумулятивную дозу облучения в течение всей жизни. Визуализация верхних дыхательных путей показана только в том случае, если она поможет в принятии клинического решения, например. для определения необходимости эндоскопической хирургии носовых пазух и не проводится на регулярной основе.У ребенка должен быть доступ к более сложным исследованиям, таким как тесты на упражнения и пригодность к полету, в зависимости от ситуации. Интервал между посещениями определяется возрастом и клиническим состоянием пациентов, а также географическими факторами. Если специализированный центр находится далеко от места проживания пациента, может оказаться подходящей протоколированная система совместного ухода, аналогичная CF.

Практически все дети с PCD должны дожить до взрослой жизни. Поэтому в большинстве стран Европы существует необходимость в организации услуг по переходу от педиатрической помощи к уходу за взрослыми.Нет данных о том, как это лучше сделать. По аналогии с другими хроническими заболеваниями, следующие общие принципы кажутся разумными: 1) переход должен быть постепенным процессом, и идея перехода должна вводиться рано; 2) детей старшего возраста, особенно подростков, следует поощрять приходить на первую часть консультации без родителей, чтобы поощрять самостоятельность; 3) время перехода должно быть гибким, но в большинстве стран возраст перехода будет в диапазоне 16–18 лет; 4) переход должен быть во взрослую службу, имеющую опыт ведения пациентов с PCD; и 5) модель совместной клиники, в которой молодой человек осматривается как педиатром, так и взрослыми специалистами и их бригадами до полного перевода в службы для взрослых, может быть полезной.

Рекомендации

35) Рекомендуется протоколированная система совместного ухода, чтобы обеспечить тщательное наблюдение и предотвратить возможное повреждение легких. Уровень доказательности: удовлетворительный; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

36) Регулярный посев мокроты или мазка от кашля должен выполняться в зависимости от клиники и больницы или местной колонизации. Уровень доказательности: удовлетворительный; выгода: существенная; Сила рекомендации: сильная.

ВЫВОДЫ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ДЕЙСТВИЯ

Главный вывод данной рабочей группы - насущная необходимость в дальнейших исследованиях PCD.Большинство опубликованных данных, касающихся PCD, являются наблюдательными и получены на основе небольших серий случаев. Естественная история PCD и то, как она может быть изменена лечением, практически неизвестна. Таким образом, большинство рекомендаций относительно диагностики и лечения, представленных в настоящем согласованном заявлении, основаны на доказательствах от низкого до среднего уровня. Комитет Целевой группы заявил, что следующие области исследований являются неотложными: 1) исследования естественного течения PCD, включая долгосрочные результаты во взрослом возрасте, спектр и тяжесть клинического заболевания, функциональные ограничения и качество жизни у пациентов с разным возрастом возраст, основанный на больших и репрезентативных выборках пациентов; 2) дальнейшее развитие диагностических методов, чтобы позволить чувствительный, конкретный и практичный подход к диагностике; 3) создание международной базы данных по пациентам с PCD, позволяющей проводить долгосрочные многоцентровые обсервационные и интервенционные исследования; 4) высококачественные рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования для изучения влияния различных методов лечения на симптомы, функцию легких, качество жизни и долгосрочное прогрессирование заболевания; и 5) исследования генетической мутации и ее корреляции с определенными фенотипами PCD необходимы для подтверждения диагноза PCD и обеспечения возможности пренатального консультирования в этих семьях.

Заявление о поддержке

Европейское респираторное общество поддержало собрания целевой группы по первичной цилиарной дискинезии и помогло профинансировать собрания. К. Куехни и М.-П.Ф. Стрипполи финансировался Швейцарским национальным научным фондом (гранты на Программу социальной медицины, профилактических и эпидемиологических исследований 3233-069348 и 3200-069349). Х. Омран финансировался Немецким исследовательским фондом (грант DFG Om 6/4).

Заявление о заинтересованности

Не объявлено.

Благодарности

Авторы настоящего документа принадлежат следующим образом. А. Барбато и Д. Снайдерс: кафедра педиатрии, Падуанский университет, Падуя, Италия. Т. Фришер: кафедра педиатрии, Венский университет, Вена; и E. Eber: Отделение респираторных и аллергических заболеваний педиатрического отделения Медицинского университета Граца, Грац (оба, Австрия). К.Е. Куехни и М.-П.Ф. Стрипполи: Институт социальной и профилактической медицины, Бернский университет, Берн; и Л. Бартолони: кафедра генетической медицины и развития, Медицинская школа Женевского университета, Женева (оба, Швейцария).I. Азеведу: Департамент педиатрии, больница Сан-Жуан, Порту, Португалия. Г. Бактай: Педиатрический институт Свабхеги, Будапешт, Венгрия. А. Эскрибано: Отделение детской пульмонологии, педиатрический факультет, Клиническая университетская больница, Университет Валенсии, Валенсия, Испания. Э. Хаарман: Отделение педиатрии и неонатологии, Академический медицинский центр детской больницы Эммы, Амстердам, Нидерланды. Б. Хессельмар: Департамент педиатрии, Институт клинических наук, Академия Сальгренска Гётеборгского университета, Гётеборг, Швеция.К. Хогг и А. Буш: Отделение детской респираторной медицины, Королевская больница Бромптона, Лондон; Дж. Лукас: грудная медицина, больницы Саутгемптонского университета NHS Trust, Саутгемптон; и С. О'Каллаган: Отделение педиатрии, Отделение инфекций, иммунитета и воспаления, Университет Лестера и Детская больница Лестера, Лестер (все Великобритания). М. Йориссен: Отделение уха, носа и горла, хирургия головы и шеи, Университетские больницы Лёвена, Лёвен, Бельгия. КГ. Нильсен: педиатрическая легочная служба и центр кистозного фиброза, педиатрический отдел, клиника I, центр Джулиан Мари, университетская больница Копенгагена, Ригшоспиталет, Копенгаген, Дания.Х. Омран: Департамент педиатрии и подростковой медицины, Университетская клиника Фрайбурга, Фрайбург, Германия. П. Похунек: Департамент педиатрии, Университетская клиника Мотол и медицинский факультет 2 nd , Карлов университет, Прага, Чешская Республика.

  • Получено 21 ноября 2008 г.
  • Принято 12 мая 2009 г.

Список литературы

  1. O’Callaghan C, Chilvers M, Hogg C, et al. Диагностика первичной цилиарной дискинезии.Thorax 2007; 62: 656–657.

  2. Буш А., Чодхари Р., Коллинз Н., и др. Первичная цилиарная дискинезия: современное состояние. Arch Dis Child 2007; 92: 1136–1140.

  3. Аткинс Д., Бест Д., Брисс ПА, и др. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ 2004; 328: 1490

  4. Торгерсен Дж.Транспортировка бронхоэктазов внутренних органов и полипов носа, генетический анализ и вклад в проблему конституции. Acta Radiol 1947; 38: 17–24.

  5. Афзелиус Б.А., Стенрам У. Распространенность и генетика синдрома неподвижных ресничек и левши. Инт Дж. Дев Биол 2006; 50: 571–573.

  6. Кацухара К., Кавамото С., Вакабаяси Т., и др. Situs inversus totalis и синдром Картагенера у населения Японии.Сундук 1972; 61: 56–61.

  7. Verra F, Escudier E, Bignon J, et al. Унаследованные факторы диффузных бронхоэктазов у ​​взрослых: проспективное исследование. Eur Respir J 1991; 4: 937–944.

  8. Корен М.Э., Микс М., Моррисон И., и др. Первичная цилиарная дискинезия: возраст на момент постановки диагноза и наличие симптомов в анамнезе. Acta Paediatr 2002; 91: 667–669.

  9. Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, et al. Первичная цилиарная дискинезия: диагностические и фенотипические особенности. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 459–467.

  10. Эллерман А., Бисгаард Х. Продольное исследование функции легких в когорте первичной цилиарной дискинезии. Eur Respir J 1997; 10: 2376–2379.

  11. Корки К.В., Левисон Х., Тернер Дж. Синдром неподвижных ресничек. Продольный обзор. Am Rev Respir Dis 1981; 124: 544–548.

  12. Hellinckx J, Demedts M, De Boeck K. Первичная цилиарная дискинезия: эволюция легочной функции. Eur J Pediatr 1998; 157: 422–426.

  13. Афзелиус Б.А. Человеческий синдром, вызванный неподвижными ресничками. Наука 1976; 193: 317–319.

  14. Заривала М.А., Ноулз М.Р., Омран Х. Генетические дефекты в структуре и функции ресничек. Анну Рев Физиол 2007; 69: 423–450.

  15. Loges NT, Olbrich H, Fenske L, et al. Мутации DNAI2 вызывают первичную цилиарную дискинезию с дефектами внешнего плеча динеина. Am J Hum Genet 2008; 83: 547–558.

  16. Pennarun G, Chapelin C, Escudier E, et al. Ген промежуточной цепи 2 динеина человека ( DNAI2 ): клонирование, картирование, паттерн экспрессии и оценка в качестве кандидата на первичную цилиарную дискинезию.Hum Genet 2000; 107: 642–649.

  17. Pennarun G, Escudier E, Chapelin C, et al. Мутации потери функции в гене человека, родственном Chlamydomonas reinhardtii, динеину IC78, приводят к первичной дискинезии ресничек. Am J Hum Genet 1999; 65: 1508–1519.

  18. Olbrich H, Häffner K, Kispert A, et al. Мутации в DNAH5 вызывают первичную цилиарную дискинезию и рандомизацию лево-правой асимметрии.Нат Генет 2002; 30: 143–144.

  19. Bartoloni L, Blouin JL, Pan Y, et al. Мутации в гене DNAh21 (аксонемный динеин тяжелой цепи типа 11) вызывают одну форму situs inversus totalis и, скорее всего, первичную цилиарную дискинезию. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 10282–10286.

  20. Duriez B, Duquesnoy P, Escudier E, et al. Распространенный вариант в сочетании с нонсенс-мутацией в члене семейства тиоредоксинов вызывает первичную цилиарную дискинезию.Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 3336–3341.

  21. Омран Х., Кобаяши Д., Ольбрих Х., и др. Ktu / PF13 требуется для цитоплазматической предварительной сборки аксонемных динеинов. Природа 2008; 456: 611–616.

  22. Castleman VH, Romio L, Chodhari R, et al. Мутации в генах белка головки лучевой спицы RSPH9 и RSPh5A вызывают первичную дискинезию ресничек с аномалиями центральной пары микротрубочек.Am J Hum Genet 2009; 84: 197–209.

  23. Нараян Д., Кришнан С.Н., Апендер М., и др. Необычное наследование первичной цилиарной дискинезии (синдром Картагенера). J Med Genet 1994; 31: 493–496.

  24. van Dorp DB, Wright AF, Carothers AD, et al. Семья с RP3-типом пигментного Х-сцепленного ретинита: ассоциация с цилиарными аномалиями. Hum Genet 1992; 88: 331–334.

  25. Hong DH, Pawlyk BS, Adamian M, et al. Одиночный, сокращенный вариант RPGR-ORF15 восстанавливает функцию RPGR in vivo . Инвестируйте офтальмол Vis Sci 2005; 46: 435–441.

  26. Iannaccone A, Breuer DK, Wang XF, et al. Клинические и иммуногистохимические доказательства синдрома пигментного ретинита, сцепленного с X, с рецидивирующими инфекциями и потерей слуха в связи с мутацией RPGR .J Med Genet 2003; 40: e118

  27. Hong DH, Pawlyk B, Sokolov M, et al. изоформ RPGR в фоторецепторах, соединяющих реснички и переходную зону подвижных ресничек. Инвестируйте офтальмол Vis Sci 2003; 44: 2413–2421.

  28. Dry KL, Manson FD, Lennon A, et al. Идентификация 5 ’мутации сайта сплайсинга в гене RPGR в семье с Х-сцепленным пигментным ретинитом (RP3).Хум Мутат 1999; 13: 141–145.

  29. Зито И., Даунс С.М., Патель Р.Дж., и др. RPGR мутация, связанная с пигментным ретинитом, нарушением слуха и синореспираторными инфекциями. J Med Genet 2003; 40: 609–615.

  30. Moore A, Escudier E, Roger G, et al. RPGR мутирует у пациентов с комплексным X-сцепленным фенотипом, сочетающим первичную цилиарную дискинезию и пигментный ретинит.J Med Genet 2006; 43: 326–333.

  31. Budny B, Chen W, Omran H, et al. Новый синдром Х-сцепленной рецессивной умственной отсталости, включающий макроцефалию и цилиарную дисфункцию, является аллельным к орально-лицевому-цифровому синдрому I типа. Hum Genet 2006; 120: 171–178.

  32. Омран Х., Хеффнер К., Фёлкель А, и др. Картирование гомозиготности локуса гена первичной цилиарной дискинезии на хромосоме 5р и идентификация тяжелой динеиновой цепи DNAH5 в качестве гена-кандидата.Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: 696–702.

  33. Wilkerson CG, King SM, Witman GB. Молекулярный анализ тяжелой цепи γ динеина внешнего плеча жгутика Chlamydomonas . J Cell Sci 1994; 107: 497–506.

  34. Fliegauf M, Olbrich H, Horvath J, et al. Неправильная локализация ДНКН5 и ДНКН9 в респираторных клетках пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1343–1349.

  35. Hornef N, Olbrich H, Horvath J, et al. DNAH5 мутации являются частой причиной первичной цилиарной дискинезии с дефектами внешнего динеинового плеча. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 120–126.

  36. Кишперт А., Петри М., Ольбрих Х., и др. Генотип-фенотипическая корреляция у пациентов с PCD, несущих мутаций DNAH5 . Thorax 2003; 58: 552–554.

  37. Guichard C, Harricane MC, Lafitte JJ, et al. Мутации гена промежуточной цепи аксонемального динеина ( DNAI1 ) приводят к обратному положению и первичной цилиарной дискинезии (синдром Картагенера). Am J Hum Genet 2001; 68: 1030–1035.

  38. Zariwala M, Noone PG, Sannuti A, et al. Мутации зародышевой линии в динеине промежуточной цепи вызывают первичную цилиарную дискинезию.Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 577–583.

  39. Zariwala MA, Leigh MW, Ceppa F, et al. Мутации DNAI1 при первичной цилиарной дискинезии: свидетельство эффекта основателя при распространенной мутации. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 858–866.

  40. Failly M, Saitta A, Muñoz A, et al. Мутации DNAI1 объясняют только 2% первичной цилиарной дикинезии.Дыхание 2008; 76: 198–204.

  41. Mitchell DR, Kang Y. Идентификация oda6 как мутанта динеина Chlamydomonas путем спасения с помощью гена дикого типа. J Cell Biol 1991; 113: 835–842.

  42. Schwabe GC, Hoffmann K, Loges NT, et al. Первичная дискинезия ресничек, связанная с нормальной ультраструктурой аксонемы, вызывается мутациями DNAh21 .Хум Мутат 2008; 29: 289–298.

  43. Sadek CM, Jiménez A, Damdimopoulos AE, et al. Характеристика человеческого тиоредоксин-подобного 2. Новый тиоредоксин, связывающийся с микротрубочками, экспрессируется преимущественно в ресничках эпителия дыхательных путей легких, манжетах и ​​аксонемах сперматид. J Biol Chem 2003; 278: 13133–13142.

  44. Zhu L, Belmont JW, Ware SM. Генетика гетеротаксий человека.Eur J Hum Genet 2006; 14: 17–25.

  45. Брюкнер М. Гетеротаксия, врожденный порок сердца и первичная цилиарная дискинезия. Circulation 2007; 115: 2793–2795.

  46. Кеннеди М.П., ​​Омран Х., Ли М.В., и др. Врожденный порок сердца и другие гетеротаксические дефекты в большой группе пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Тираж 2007; 115: 2814–2821.

  47. Wessels MW, den Hollander NS, Willems PJ.Легкая церебральная вентрикуломегалия плода как пренатальный сонографический маркер синдрома Картагенера. Пренат Диагностика 2003; 23: 239–242.

  48. Хольцманн Д., Феликс Х. Респираторный дистресс-синдром новорожденных - признак первичной цилиарной дискинезии? Eur J Pediatr 2000; 159: 857–860.

  49. Ferkol T, Leigh M. Первичная цилиарная дискинезия и респираторный дистресс у новорожденных. Семин Перинатол 2006; 30: 335–340.

  50. Hossain T, Kappelman MD, Perez-Atayde AR, et al. Первичная цилиарная дискинезия как причина респираторного дистресса новорожденных: значение для неонатолога. J Perinatol 2003; 23: 684–687.

  51. Bush A, Cole P, Hariri M, et al. Первичная цилиарная дискинезия: диагностика и стандарты лечения. Eur Respir J 1998; 12: 982–988.

  52. Eley L, Yates LM, Goodship JA.Реснички и болезнь. Curr Opin Genet Dev 2005; 15: 308–314.

  53. Kosaki K, Ikeda K, Miyakoshi K, et al. Отсутствие внутренних динеиновых плеч у плода с семейной аномалией гидроцефалии. Am J Med Genet A 2004; 129A: 308–311.

  54. Leigh MW. Первичная цилиарная дискинезия. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 653–662.

  55. Munro NC, Currie DC, Lindsay KS, et al. Фертильность у мужчин с первичной цилиарной дискинезией, проявляющейся респираторной инфекцией. Thorax 1994; 49: 684–687.

  56. Halbert SA, Patton DL, Zarutskie PW, et al. Функция и структура ресничек маточной трубы бесплодной женщины с синдромом Картагенера. Hum Reprod 1997; 12: 55–58.

  57. Онг AC, Уитли DN. Поликистоз почек: цилиарное соединение.Ланцет 2003; 361: 774–776.

  58. Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, et al. Цилиопатии: новый класс генетических заболеваний человека. Анну Рев Геномикс Hum Genet 2006; 7: 125–148.

  59. Gemou Engesaeth V, Warner JO, Bush A. Новые ассоциации синдрома первичной цилиарной дискинезии. Педиатр Пульмонол 1993; 16: 9–12.

  60. Брюкнер М.Реснички продвигают эмбрион в нужном направлении. Am J Med Genet 2001; 101: 339–344.

  61. Raman R, Al-Ali SY, Poole CA, et al. Изомерия придатков правого предсердия: клиническое, анатомическое и микроскопическое исследование давно выжившего случая с аспленией и цилиарными аномалиями. Clin Anat 2003; 16: 269–276.

  62. Bisgrove BW, Йост HJ. Роль ресничек в нарушениях развития и заболеваниях.Развитие 2006; 133: 4131–4143.

  63. Stannard W, Rutman A, Wallis C, et al. Агенез центральных микротрубочек, вызывающий первичную цилиарную дискинезию. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 634–637.

  64. Карадаг Б., Джеймс А.Дж., Гультекин Э., и др. Уровень оксида азота в носу и нижних дыхательных путях у детей с первичной цилиарной дискинезией. Eur Respir J 1999; 13: 1402–1405.

  65. Lundberg JO, Weitzberg E, Nordvall SL, et al. Выдыхаемый оксид азота, в первую очередь, назальный, и его отсутствие при синдроме Картагенера. Eur Respir J 1994; 7: 1501–1504.

  66. Американское торакальное общество, Европейское респираторное общество: рекомендации ATS / ERS по стандартизированным процедурам онлайн и офлайн измерения оксида азота в выдыхаемых нижних дыхательных путях и оксида азота в носу, 2005.Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 912–930.

  67. Canciani M, Barlocco EG, Mastella G, et al. Сахариновый метод тестирования мукоцилиарной функции у пациентов с подозрением на первичную цилиарную дискинезию. Педиатр Пульмонол 1988; 5: 210–214.

  68. Yeates DB, Pitt BR, Spektor DM, et al. Координация мукоцилиарного транспорта в трахее человека и внутрилегочных дыхательных путях.J Appl Physiol 1981; 51: 1057–1064.

  69. Del Donno M, Pavia D, Agnew JE, et al. Вариабельность и воспроизводимость измерения трахеобронхиального клиренса у здоровых субъектов и пациентов с различными обструктивными заболеваниями легких. Eur Respir J 1988; 1: 613–620.

  70. Mortensen J, Lange P, Nyboe J, et al. Мукоцилиарный клиренс легких. Eur J Nucl Med 1994; 21: 953–961.

  71. Мортенсен Дж. Бронхосцинтиграфия и легочный клиренс 99m Коллоид Tc-альбумина в исследовании мукоцилиарного клиренса. Дэн Мед Булл 1998; 45: 195–209.

  72. Камнер П., Моссберг Б., Афзелиус Б.А. Измерение трахеобронхиального клиренса у пациентов с синдромом неподвижных ресничек и его значение в дифференциальной диагностике. Eur J Respir Dis Suppl 1983; 127: 57–63.

  73. Baum GL, Zwas ST, Katz I, et al. Мукоцилиарный клиренс из центральных дыхательных путей у пациентов с чрезмерным выделением мокроты с первичной цилиарной дискинезией и без нее. Сундук 1990; 98: 608–612.

  74. Svartengren K, Philipson K, Svartengren M, et al. Удаление в более мелких дыхательных путях вдыхаемых частиц размером 6 мкм у субъектов с синдромом неподвижных ресничек. Exp Lung Res 1995; 21: 667–682.

  75. De Boeck K, Proesmans M, Mortelmans L, et al. Мукоцилиарный транспорт с использованием 99m Tc-albumin colloid: надежный скрининговый тест на первичную цилиарную дискинезию. Thorax 2005; 60: 414–417.

  76. Marthin JK, Mortensen J, Pressler T, et al. Мукоцилиарный клиренс легочного радиоаэрозоля в диагностике первичной цилиарной дискинезии. Сундук 2007; 132: 966–976.

  77. Armengot M, Escribano A, Carda C, et al. Клинические и ультраструктурные корреляции мукоцилиарной функции носа у детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1995; 32: 143–151.

  78. Midulla F, de Blic J, Barbato A, et al. Гибкая эндоскопия дыхательных путей у детей. Eur Respir J 2003; 22: 698–708.

  79. Чилверс М.А., О’Каллаган С. Анализ структуры биений ресничек и частоты биений с использованием высокоскоростной цифровой визуализации: сравнение с методами фотоумножителя и фотодиода.Thorax 2000; 55: 314–317.

  80. Chilvers MA, Rutman A, O’Callaghan C. Паттерн биения ресничек связан со специфическими ультраструктурными дефектами при первичной дискинезии ресничек. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 518–524.

  81. Чилверс М.А., Рутман А., О’Каллаган С. Функциональный анализ ресничек и ультраструктуры мерцательного эпителия у здоровых детей и молодых людей. Thorax 2003; 58: 333–338.

  82. Афзелиус Б.А. Заболевания, связанные с ресничками. Дж. Патол 2004; 204: 470–477.

  83. Ferkol T, Mitchinson H, O’Callaghan C, et al. Актуальные вопросы основных механизмов, патофизиологии, диагностики и лечения первичной цилиарной дискинезии. In : Frey U., Gerritsen J., eds. Респираторные заболевания у младенцев и детей. Eur Respir Mon 2006; 37: 291–313.

  84. Scholey JM.Внутрилагеллярный транспорт. Annu Rev Cell Dev Biol 2003; 19: 423–443.

  85. Scholey JM. Двигатели внутрижгутикового транспорта в ресничках: движение вдоль антенны клетки. J Cell Biol 2008; 180: 23–29.

  86. Escudier E, Couprie M, Duriez B, et al. Компьютерный анализ помогает обнаружить аномалии внутреннего динеина в руке. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1257–1262.

  87. Йориссен М., Виллемс Т., Ван дер Шуерен Б., и др. Ультраструктурная экспрессия первичной цилиарной дискинезии после цилиогенеза в культуре. Acta Otorhinolaryngol Belg 2000; 54: 343–356.

  88. Olbrich H, Horváth J, Fekete A, et al. Аксонемная локализация динеинового компонента DNAH5 не изменяется при вторичной цилиарной дискинезии. Ped Research 2006; 59: 418–422.

  89. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, et al. Эффект аэрозольной рекомбинантной ДНКазы человека на обострения респираторных симптомов и на функцию легких у пациентов с муковисцидозом. N Engl J Med 1994; 331: 637–642.

  90. Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, et al. Кратковременная рекомбинантная человеческая ДНКаза при бронхоэктазах. Влияние на клиническое состояние и переносимость мокроты in vitro . Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 413–417.

  91. Хойби Н., Фредериксен Б., Пресслер Т.Ликвидация ранней инфекции Pseudomonas aeruginosa . J Cyst Fibros 2005; 4: 49–54.

  92. Гибсон Р.Л., Эмерсон Дж., Макнамара С., и др. Значительный микробиологический эффект ингаляционного тобрамицина у детей раннего возраста с муковисцидозом. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 841–849.

  93. Taccetti G, Campana S, Festini F, et al. Ранняя эрадикационная терапия против синегнойной палочки у пациентов с муковисцидозом.Eur Respir J 2005; 26: 458–461.

  94. Koh YY, Park Y, Jeong JH, et al. Влияние обычного сальбутамола на функцию легких и реактивность бронхов у пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Chest 2000; 117: 427–433.

  95. Десаи М., Веллер PH, Спенсер Д.А. Клиническая польза от распыленной рекомбинантной ДНКазы человека при синдроме Картагенера. Педиатр Пульмонол, 1995; 20: 307–308.

  96. Ten Berge M, Brinkhorst G, Kroon AA, et al. Лечение ДНКазой при первичной цилиарной дискинезии - оценка с помощью ночной пульсоксиметрии. Pediatr Pulmonol 1999; 27: 59–61.

  97. Stafanger G, Garne S, Howitz P, et al. Клинический эффект и влияние на перистальтику ресничек перорального применения N -ацетилцистеина у пациентов с муковисцидозом и первичной дискинезией ресничек.Eur Respir J 1988; 1: 161–167.

  98. Zihlif N, Paraskakis E, Lex C, et al. Корреляция между частотой кашля и воспалением дыхательных путей у детей с первичной цилиарной дискинезией. Педиатр Пульмонол 2005; 39: 551–557.

  99. Eigen H, Rosenstein BJ, FitzSimmons S, et al. Многоцентровое исследование альтернативной дневной терапии преднизоном у пациентов с муковисцидозом.Группа по исследованию преднизона Фонда муковисцидоза. J Pediatr 1995; 126: 515–523.

  100. Balfour-Lynn IM, Lees B, Hall P, et al. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование отмены ингаляционных кортикостероидов при муковисцидозе. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1356–1362.

  101. Phillips GE, Thomas S, Heather S, et al. Реакция дыхательных путей детей с первичной цилиарной дискинезией на физическую нагрузку и провокацию β 2 -агонист.Eur Respir J 1998; 11: 1389–1391.

  102. Date H, Yamashita M, Nagahiro I, et al. Трансплантация долевого легкого от живого донора при первичной цилиарной дискинезии. Ann Thorac Surg 2001; 71: 2008–2009.

  103. Macchiarini P, Chapelier A, Vouhé P, et al. Двойная трансплантация легких inversus с синдромом Картагенера. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108: 86–91.

  104. Graeter T, Schafers HJ, Wahlers T, et al. Трансплантация легких при синдроме Картагенера. J. Трансплантация легкого сердца 1994; 13: 724–726.

  105. Majithia A, Fong J, Hariri M, et al. Результаты слуха у детей с первичной цилиарной дискинезией - продольное исследование. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005; 69: 1061–1064.

  106. Hadfield PJ, Rowe-Jones JM, Bush A, et al. Лечение экссудативного среднего отита у детей с первичной цилиарной дискинезией.Clin Otolaryngol Allied Sci 1997; 22: 302–306.

  107. Baroody FM. Мукоцилиарный транспорт при хроническом риносинусите. Clin Allergy Immunol 2007; 20: 103–119.

  108. Педерсен М., Мигинд Н. Ринит, синусит и средний отит при синдроме Картагенера (первичная цилиарная дискинезия). Clin Otolaryngol Allied Sci 1982; 7: 373–380.

  109. Мин Ю.Г., Шин Дж.С., Чой С.Х., и др. Первичная цилиарная дискинезия: ультраструктурные дефекты и клинические особенности. Ринология 1995; 33: 189–193.

  110. Подкомитет по лечению синусита и Комитет по повышению качества. Руководство по клинической практике: лечение синусита. Педиатрия 2001; 108: 798–808.

  111. Mygind N, Pedersen M. Симптомы в носу, носовых пазухах и ушах у 27 пациентов с первичной цилиарной дискинезией.Eur J Respir Dis Suppl 1983; 127: 96–101.

  112. Парсонс Д.С., Грин Б.А. Лечение первичной цилиарной дискинезии: эффективность функциональной эндоскопической хирургии пазух. Ларингоскоп 1993; 103: 1269–1272.

  113. Yildirim G, Ficicioglu C, Akcin O, et al. Может ли пентоксифиллин улучшить движение сперматозоидов и успех ИКСИ при первичной цилиарной дискинезии? Arch Gynecol Obstet 2009; 279: 213–215.

  114. Каушал М., Бакси А. Рождение после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов с использованием сперматозоидов яичек от мужчин с синдромом Картагенера или неподвижных ресничек. Fertil Steril 2007; 88: 497.e9 – e11.

  115. Westlander G, Barry M, Petrucco O, et al. Различная частота оплодотворения неподвижными сперматозоидами яичек и неподвижными эякулированными сперматозоидами для ИКСИ у мужчин с синдромом Картагенера: отчеты о случаях.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *